En undersøgelse af enkeltdoser af MK -5475 på pulmonal vaskulær modstand (MK-5475-002)

Inklusionskriterier:

• Være eller have mistanke om gruppe 1 pulmonal hypertension som defineret af Nice 2013 Clinical Classification, herunder: idiopatisk PAH, arvelig PAH, lægemiddel- eller toksin-induceret PAH eller PAH forbundet med bindevævssygdom eller medfødt hjertesygdom
• Har et Body Mass Index (BMI) ≤35 kg/m2,
• Kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid eller ammer, og mindst en af ​​følgende betingelser gælder: Hun er en kvinde i ikke-fertil alder (WONCBP) eller er en WOCBP og bruger en præventionsmetode, der er yderst effektiv (med en fejlrate på <1 % om året), med lav brugerafhængighed eller afholde sig fra heteroseksuelt samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på lang sigt og vedholdende)
• Mandlige deltagere er berettigede til at deltage, hvis de accepterer følgende i løbet af interventionsperioden og i mindst 14 dage, svarende til den tid, der er nødvendig for at eliminere undersøgelsesintervention(er) efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention: Afholde sig fra heteroseksuelt samleje som deres foretrukne og sædvanlig livsstil (afholdende på lang sigt og vedvarende) og accepterer at forblive afholdende eller skal acceptere at bruge prævention, medmindre det bekræftes at være azoospermisk (vasektomiseret) eller sekundær til medicinsk årsag.
• Har en klinisk indikation for højre hjertekateterisering (RHC) som en del af indledende oparbejdning eller løbende medicinsk behandling
• Panel A: Har en historie med RHC inden for 3 år efter påbegyndelse af studiemedicin, der viser gennemsnitligt lungearterietryk på ≥ 27 mmHg og pulmonal vaskulær modstand (PVR) på ≥ 300 dyn/sek/cm5
• Paneler B/C/D: Har en historie med RHC inden for 3 år efter påbegyndelse af studiemedicin, der viser gennemsnitligt pulmonalarterietryk på ≥ 27 mmHg og PVR på ≥ 300 dyn/sek/cm5 ELLER få et ekkokardiogram udført af investigator ved screening eller inden for 1 års screening, der viser pulmonalarteriesystolisk tryk ≥ 50 mmHg i forbindelse med 1 eller flere af følgende: tricuspidal regurgitationshastighed > 3,0 m/s og eller signifikant højre hjerteforstørrelse og/eller nedsat højre hjertefunktion.

Ekskluderingskriterier:

• Har pulmonal hypertension undertyper, herunder følgende i henhold til Nice 2013 Clinical Classification: human immundefekt (HIV) infektion, portal hypertension, schistosomiasis, kronisk hæmolytisk anæmi, pulmonal veno-okklusiv sygdom (PVOD) og/eller pulmonær kapillær hæmangiotentose (PCH), af den nyfødte (PPHN), pulmonal hypertension på grund af venstre hjertesygdom, venstre ventrikel systolisk dysfunktion, venstre ventrikel diastolisk dysfunktion, klapsygdom, medfødt/erhvervet venstre hjerte indstrømning/udløbskanal obstruktion og medfødte kardiomyopatier, pulmonal hypertension på grund af lungesygdomme og/ eller hypoxi, kronisk obstruktiv lungesygdom, interstitiel lungesygdom, andre lungesygdomme med blandet restriktivt og obstruktivt mønster, søvnforstyrret vejrtrækning, alveolære hypoventilationsforstyrrelser, kronisk eksponering for store højder, udviklingsmæssige abnormiteter, pulmonal hypertension defineret som kronisk pulmonar emboli y hypertension [CTEPH]), pulmonal hypertension med uklare multifaktorielle mekanismer, hæmatologiske lidelser: kronisk hæmolytisk anæmi, myeloproliferative lidelser, splenektomi, systemiske lidelser: sarkoidose, pulmonal Langerhans-cellehistiocytose, lymfangio-leiomyomatose, lagringssygdom, neurokulitisbromyomatose, metabolisme sygdom, skjoldbruskkirtelsygdomme, andre: tumorobstruktion, fibroserende mediastinitis, kronisk nyresvigt, segmental pulmonal hypertension
• Har en historie med klinisk signifikant endokrin (ikke inklusive stabil diabetes mellitus), gastrointestinal, kardiovaskulær, hæmatologisk, hepatisk (ikke inklusive kronisk stabil Hepatitis B og Hepatitis C), immunologisk, nyre-, respiratorisk, genitourinær eller større neurologiske (herunder slagtilfælde og kroniske sygdomme) anfald) abnormiteter eller sygdomme
• Er psykisk eller juridisk uarbejdsdygtig, har betydelige følelsesmæssige problemer
• Anamnese med cancer (malignitet) undtagen ikke-melanomatøst hudcarcinom eller carcinom in situ i livmoderhalsen eller andre maligne sygdomme, som er blevet behandlet med succes 10 år før screening
• Anamnese med betydelige multiple og/eller svære allergier
• Kendt overfølsomhed over for jod eller jodholdige produkter
• Positiv for HIV
• Fik en større operation, doneret eller tabt 1 enhed blod (ca. 500 ml) inden for 4 uger efter screening
• Har vedvarende eller permanent atrieflimren med en ukontrolleret ventrikulær frekvens
• Har væsentligt forringet gasudveksling
• Har en aktiv luftvejsinfektion (fx almindelig forkølelse, bronkitis, influenza, lungebetændelse) med lungefunktion uden for normalområdet
• Er i øjeblikket på monoterapi calciumkanalblokkere som en specifik behandling for pulmonal hypertension
• Har taget nitrater inden for 24 timer efter forventet dosering
• Har taget inhaleret prostacyclin inden for 24 timer efter forventet dosering (iloprost eller treprostinil)
• Har taget diltiazem øjeblikkelig frigivelse taget inden for 24 timer eller forlænget frigivelse taget inden for 48 timer efter forventet dosering
• Har taget sildenafil eller vardenafil inden for 24 timer eller tadalafil inden for 7 dage efter forventet dosering
• Har taget opløselig guanylatcyclase (sGC) aktivator for PAH inden for 24 timer efter forventet dosering
• Er ude af stand til at afholde sig fra eller forudse brugen af ​​nogen form for medicin, herunder receptpligtig og ikke-receptpligtig medicin eller naturlægemidler, der begynder cirka 2 uger (eller 5 halveringstider) før administration af den indledende dosis af undersøgelseslægemidlet, gennem hele undersøgelsen (inklusive udvaskningsintervaller mellem behandlingsperioderne), indtil efterstudiebesøget
• Har deltaget i en anden undersøgelse inden for 4 uger
• Accepterer ikke at følge rygebegrænsningerne
• Kun del 2: Lider af klaustrofobi og ville ikke være i stand til at gennemgå computertomografi (CT) scanning
• Kun del 2: Har deltaget i en positron-emission tomografi (PET) forskningsundersøgelse eller anden undersøgelse, der involverer administration af et radioaktivt stof eller ioniserende stråling inden for 12 måneder forud for screeningsbesøget, eller har gennemgået eller planlægger at få foretaget omfattende radiologisk undersøgelse inden for dette periode
• Indtager mere end 3 glas alkoholholdige drikkevarer (1 glas svarer omtrent til: øl [354 ml/12 ounces], vin [118 mL/4 ounces] eller destilleret spiritus [29,5 mL/1 ounce]) pr.
• Indtager for store mængder, defineret som mere end 6 portioner (1 portion svarer ca. til 120 mg koffein) kaffe, te, cola, energidrikke eller andre koffeinholdige drikkevarer om dagen
• Er en regelmæssig bruger af cannabis, ulovlige stoffer eller har en historie med stofmisbrug (herunder alkohol) inden for cirka 12 måneder. Deltagerne skal have en negativ urinmedicinsk screening (UDS) før randomisering