Autologe plasmabehandeling voor patiënten met ernstige droge ogen

Droge ogen is een multifactoriële ziekte die veel voorkomt in de oogheelkundige praktijk. Veel voorkomende symptomen van droge ogen zijn oogirritatie, zwaar gevoel van de oogleden, wazig zien en gevoeligheid voor licht. De wereldwijde prevalentie van droge ogen is over het algemeen hoog. In Azië kan droge ogen tot 22% van de volwassenen ouder dan 40 jaar in China en Japan treffen. Bij Aziatische patiënten ouder dan 65 jaar kan de prevalentie van droge ogen oplopen tot 80% als de diagnose is gebaseerd op abnormale traanstabiliteit, of tot 60% bij disfunctie van de klieren van Meibom (MGD), een belangrijke oorzaak van traaninstabiliteit.

In een onderzoek in Singapore hadden droge ogen een aanzienlijke invloed op de kwaliteit van leven van patiënten als gevolg van voortdurende interferentie met dagelijkse activiteiten, zoals trappen lopen, vrienden herkennen of tv kijken. Bovendien meldden patiënten met ernstige droge ogen dat deze aandoening vergelijkbaar is met dialyse of ernstige angina pectoris, wat de enorme impact van de droge ogen op patiënten benadrukt.

Droge-ogenziekte vormt een aanzienlijk sociaal-economisch probleem. De totale economische last van de behandeling en behandeling van droge ogen bedraagt ​​naar verluidt US$ 3,84 miljard per jaar in het Amerikaanse gezondheidszorgsysteem en tot US$ 1,1 miljoen per duizend personen per jaar in Europa. De economische kosten van droge ogen zijn ook hoog in Singapore. In 2009 behandelde het Singapore National Eye Centre (SNEC) 54.051 patiënten met droge ogen en de overeenkomstige totale medicatiekosten bedroegen SG$ 181.354 in dit enkele centrum (niet-gepubliceerde gegevens). Deze gegevens houden geen rekening met andere vrij verkrijgbare smeermiddelen die door patiënten met droge ogen zijn gekocht bij apotheken buiten SNEC, dus de kosten kunnen zelfs aanzienlijk hoger zijn.

De meeste patiënten met droge ogen kunnen met succes worden behandeld met smeermiddelen, punctale occlusie, oogdruppels met steroïden en/of ciclosporine. Sommige patiënten met ernstige droge ogen en waarschijnlijk onderliggende ziekten (bijvoorbeeld graft-versus-host-ziekte, reumatoïde artritis en het syndroom van Sjögrens), die conventionele behandelingen hebben uitgeput, kunnen oplopen tot 10-20 gevallen per jaar en zijn moeilijk te behandelen. Deze patiënten en hun artsen staan ​​hulpeloos tegenover deze scenario's. Deze patiënten hebben verschillende soorten oogdruppels geprobeerd, zoals langerwerkende gels, doxycycline, punctale pluggen, cyclosporine en zelfs lokale steroïden. Veel van de epitheliopathie, het gezichtsvermogen en de traanfunctie van deze patiënten zijn op zijn best stabiel op een zeer onbevredigend niveau. Bovendien gebruiken al deze patiënten momenteel oogdruppels met een frequentie van elk half uur tot elk uur, en dit heeft een verdere invloed op de arbeidsproductiviteit en de kwaliteit van leven. De situatie bij deze patiënten is zo kritiek dat als er een vorm van therapie beschikbaar zou zijn die de kwaliteit van leven kan verbeteren, zoals het verminderen van het aantal oogdruppels per dag, dit een duidelijke vooruitgang zou betekenen, zelfs als de ziekte niet kan worden teruggedraaid. of visie niet duidelijk verbeterd.

Een kleine HPRG-groep, HSA en IRB goedgekeurde studie van autologe plasma-oogdruppeltherapie voor patiënten met recalcitrante droge ogen is voltooid door onderzoekers van het Singapore National Eye Centre (SNEC). Het IRB-goedkeuringsnummer was 2010/137/A van 12 april 2010. Het HSA CTC-goedkeuringsnummer was CTC 1000230 van 22/06/2010. Kortom, het unieke kenmerk van het vorige protocol was dat het autologe plasmapreparaat werd gemaakt en in verzegelde segmenten van intraveneuze slangen werd bewaard tot gebruik door de patiënt. De studie toonde aan dat de corneale fluoresceïnekleuring van patiënten die gedurende een periode van 6 weken regelmatig autoloog plasma gebruikten, aanzienlijk verbeterde. Bovendien was er een significante vermindering van het totale aantal benodigde lokale oogdruppelbehandelingen. De onderzoeker heeft geen gevallen van geïnfecteerde oogdruppels of ooginfecties aangetroffen. Zeventig procent van deze patiënten zou deze behandeling aanbevelen aan hun familieleden, wat suggereert dat deze vorm van behandeling een waardevolle aanvullende modaliteit is voor droge ogen. Naast deze kwantitatieve resultaten, denk dat er enkele patiënten zijn met bijzonder opmerkelijke resultaten die niet gemakkelijk kunnen worden gekwantificeerd. Zo beweerde een patiënt, na jaren van mislukte behandeling met verschillende formuleringen, dat 'dit het enige type oogdruppels is dat enig verschil maakt'. Het wetenschappelijke bewijs voor het gebruik van plasma op volle sterkte wordt verder versterkt door een recent gepubliceerde studie die aantoonde dat onverdund serum superieur is ten opzichte van serum op halve sterkte bij het verlichten van symptomen van droge ogen en epitheelbeschadiging.

Wat zou de volgende stap zijn voor de evaluatie van autologe plasmabehandeling bij ernstige droge ogen? Deze vorm van behandeling bij ernstige droge ogen is om de volgende redenen niet geschikt voor een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek: Ten eerste hebben twee gerandomiseerde onderzoeken de werkzaamheid van autoloog serum aangetoond in vergelijking met 'standaardtherapie', gerapporteerd in 2004 en 2005. Wil een voorgestelde gerandomiseerde studie ethisch zijn, dan moet er evenwicht zijn. In deze situatie is het hebben van een controlegroep van bijvoorbeeld 'zoutoplossing' in gekrompen slangen niet ethisch voor ernstige droge ogen. Ten tweede is er geen vergelijkende behandeling die beschikbaar is in de context van Singapore. De internationaal aanvaarde behandelingen voor ernstige/weerspannige droge ogen zijn tarsorrhaphy, prothetische vervanging van oculaire oppervlakte-ecosystemen (PROSE) en autoloog serum/plasma. De PROSE is een vorm van sclera-contactlens die niet verkrijgbaar is in Singapore en erg duur is (US $ 3000-5000). Tarsorrhaphy is een vorm van chirurgie (invasieve behandeling) en is uiteraard niet geschikt voor veel gevallen van bilaterale ernstige droge ogen, aangezien het sluiten van de oogleden, naast cosmetische onvolkomenheden, een goed zicht belemmert. Ten derde gebruiken alle huidige patiënten met ernstige droge ogen tot wel elk half uur verschillende formuleringen van smeermiddelen. Veel van deze formuleringen, zoals Systane Ultra-gels, zijn veel effectiever dan zoutoplossing. Deze patiënten vragen constant om effectievere oplossingen en zijn begrijpelijkerwijs niet bereid om extra oogdruppels met zoutoplossing te gebruiken als onderdeel van de vergelijkingsgroep, als ze niet gerandomiseerd worden om autoloog plasma te ontvangen. In elke arm van een onderzoek naar ernstige droge ogen is de studie-interventie een aanvulling op de bestaande behandeling (smeermiddelen, doxycycline enz.). De enige belangrijke reden voor verminderde kwaliteit van leven is de behoefte aan zeer frequente oogdruppels. Het is niet verwonderlijk dat de bereidheid om nog een andere oogdruppel te gebruiken die minder effectief is dan hun huidige bestaande druppels, laag is. Daarom zal een poging om een ​​gerandomiseerde studie te doen waarbij zoutoplossing in één arm nodig is bij dergelijke patiënten gedoemd zijn te mislukken vanwege een gebrek aan medewerking. Het maskeren van de behandelingsstatus is niet mogelijk aangezien de controlepatiënten zouden weten dat ze geen plasmaferese hadden. De enige mogelijkheid om een ​​gerandomiseerde studie te doen is bij matig droge ogen (in plaats van bij ernstige recalcitrante). Dit heeft momenteel echter niet de prioriteit in het Singapore National Eye Centre, waar de eerste zorg is om tegemoet te komen aan de onvervulde behoeften van de patiënt, en de patiënten met matige droge ogen hebben, in tegenstelling tot hun ernstige tegenhangers, verschillende levensvatbare alternatieven in het behandelingsrepertoire.

Als de meest geschikte methodologie een eenarmige prospectieve studie is, kunnen hun resultaten nog steeds worden vergeleken met andere patiënten met ernstige droge ogen die om de een of andere reden niet wilden deelnemen. In het huidige scenario, waar er geen echte alternatieve strategie is voor de behandeling van ernstige droge ogen, moet autoloog plasma beslist worden gebruikt en verder worden geëvalueerd. Als de regelgevende instanties dit zouden goedkeuren, zou het onethisch zijn om dit niet te overwegen, aangezien is aangetoond dat autoloog plasma op korte termijn veilig en effectief is. Sommige wanhopige patiënten met ernstige droge ogen hebben alternatieve manieren overwogen om het autologe serum te verkrijgen, bijvoorbeeld van privéklinieken en van naburige landen. Deze behandelingen kunnen worden verkregen tegen veel lagere kosten in vergelijking met plasmaferese, maar zijn niet noodzakelijkerwijs veiliger, buiten de context van een klinische studie. Naar mijn mening, op basis van het beheer van deze gevallen gedurende de afgelopen 6 jaar, is de relevante vraag niet of autoloog plasma moet worden gebruikt, maar eerder hoe een dergelijke therapie kan worden gebruikt in een protocol dat praktisch, gemakkelijk en acceptabel is.

In de bovenstaande pilotstudie werden de plasma-oogdruppels bereid in het hematologiecentrum van SGH. Na voltooiing van de studie is de onderzoeker door het hematologiecentrum geïnformeerd dat hun nieuwe accreditatiestatus de bereiding van autologe plasmasegmenten door krimpen in het pand verbiedt, ook al kunnen ze de plasmaferese nog steeds uitvoeren. Dit verhoogt het ongemak van de gehele afgifteprocedure en kan de niet-gekoelde tijd van het geoogste plasma verlengen. Bovendien blijkt uit buitenlandse ervaring, bijvoorbeeld in het Methodist Hospital in Houston, Texas, dat het voor bloedprofessionals veiliger en efficiënter is om bloedproducten voor klinisch gebruik te hanteren dan voor andere soorten gezondheidsprofessionals. Om deze reden zoekt de onderzoeker de hulp van bloedgroepdiensten bij HSA om dit deel van het onderzoek uit te voeren. De faciliteit bij HSA heeft de mogelijkheid om de intraveneuze buis te krimpen, dus het is misschien niet nodig om de huidige multi-head crimper te gebruiken. Desalniettemin is de huidige crimper desgewenst beschikbaar voor gebruik. Een verdere verbetering van de procedure kan worden uitgevoerd bij HSA, met behulp van een verzegelingsproces dat aaneengesloten intraveneuze buizen verbindt zonder gebruik te maken van driewegkranen. Dit zorgt voor een volledig gesloten omgeving waar het plasma pas vlak voor gebruik van de oogdruppel aan de omgeving wordt blootgesteld.

Aangezien autologe plasmabehandeling momenteel in ons centrum alleen wordt aanbevolen voor ernstige/onwillige droge ogen, wordt niet verwacht dat de kosten van een dergelijke therapie aanzienlijk kunnen worden verlaagd door de omvang van de dienstverlening, aangezien het aantal patiënten op elk moment klein is. Onderzoeker verwacht dat er slechts ongeveer 10-20 van dergelijke patiënten per jaar kunnen verschijnen, maar deze zijn goed voor een aanzienlijk aantal ziekenhuisbezoeken per jaar. Het grootste probleem met autoloog plasma als behandelingsmodaliteit zijn de eenmalige kosten die gepaard gaan met de plasmaferese zelf. Om de kosten van autoloog plasma realistischer en betaalbaarder te maken, zou de onderzoeker de opslag van plasma voor een langere tijd dan 6 weken of 3 maanden vanaf een enkele plasmaferese willen onderzoeken. Aangezien de omstandigheden (temperatuur en hygiëne) van plasmaopslag veel voorspelbaarder zijn in een centrale opslagfaciliteit bij HSA, zal de onderzoeker onderzoeken hoe de helft van het plasma van de geëxtraheerde patiënt kan worden opgeslagen en gedistribueerd nadat de initiële voorraad is uitgeput, zonder verdere plasmaferese en aanvullende kosten.

Veel van de patiënten met droge ogen gebruiken Restasis (actuele cyclosporine 0,05% emulsie) die op lange termijn elke drie weken S $ 70 kost. In de pilotstudie hierboven konden patiënten die autologe plasmadruppels gebruikten, Restasis stopzetten gedurende de tijd dat ze het autologe plasma gebruikten. Met andere woorden, in de loop van ongeveer 21 weken zou een patiënt die Restasis gebruikt, meer medicijnen moeten besteden dan een patiënt die autologe plasmadruppels heeft gehad. De gebruiker van autoloog plasma kan ook extra besparen op het verminderde aantal oogdruppels dat dagelijks wordt gebruikt, en daardoor minder glijmiddelen in 21 weken kopen. Dit verschil zal zelfs nog groter zijn omdat de onderzoekers verwachten dat een enkele plasmaferese voldoende oogdruppels kan produceren voor een periode langer dan 21 weken.

Er wordt aangenomen dat plasma-oogdruppels superieur zijn aan conventionele oogdruppels vanwege de aanwezigheid van verschillende ontstekingsremmende eiwitten, zoals transformerende groeifactor-bèta in plasma. Op basis van de huidige literatuur is het moeilijk vast te stellen wat de houdbaarheid is van de heilzame eiwitten nadat het plasma is ingevroren bij -20°C. Een pilotstudie ontwikkelde een gesloten, cascade-filtratiesysteem dat een effectieve methode was voor de productie van autoloog serum met een laag pyrogeengehalte van hoge kwaliteit. Deze verwerkingsmethode voldeed in grote lijnen aan de vereisten van de Food and Drug Administration voor herinjectie van biologische stoffen. Variabele stabiliteit van de groeifactor werd waargenomen bij +4°C en hoger. Stabiliteit van transformerende groeifactor beta1, substantie P, zenuwgroeifactor, calcitoninegen-gerelateerd peptide, insulineachtige groeifactor 1 en epidermale groeifactor werd geëvalueerd bij -15°C, +4°C, +25°C, + 37°C en +42°C met verschillende tijdsintervallen (uren tot weken). Transformerende groeifactor beta1, zenuwgroeifactor, epidermale groeifactor en insulineachtige groeifactor 1 waren beter bestand tegen temperatuur en tijd, maar substantie P en calcitoninegen-gerelateerd peptide werden significant afgebroken bij +4°C in 24 uur. Bijproducten van endotoxine en lipideperoxidatie werden niet significant verhoogd door verwerking.

Een zeer recent gepubliceerde studie door een groep met veel ervaring in autologe serumbehandeling voor droge ogen verkregen volbloed van 10 vrijwilligers en bereidde 100% (AS100), 50% (AS50) en 20% (AS20) serum oogdruppels. Epitheliotrofe factoren waaronder EGF, fibronectine, vitamine A en E, albumine en immunoglobuline A werden gekwantificeerd voor en na opslag gedurende 7 dagen bij 6°C of 3 en 6 maanden bij -20°C. Menselijke corneale epitheliale (HCE) cellijnen werden gebruikt om proliferatie, migratie en algehele wondgenezingskracht van de cellen te onderzoeken als reactie op verschillende serumpreparaten. De proliferatie, migratie en wondgenezing van HCE-cellen werden gemeten na incubatie met verschillende oogdruppelconcentraties in het serum en na verschillende bewaarcondities. De resultaten tonen aan dat de concentratie van epidermale groeifactor, fibronectine, vitamine A en E, immunoglobuline A en albumine gedurende de testperiode geen significante vermindering vertoonde. Proliferatie, migratie en wondgenezing van HCE-cellen was significant beter na incubatie met onverdund serum in vergelijking met verdund serum. Er kon geen significant verlies van cytokineconcentratie, wondgenezing en proliferatie-effect in HCE-cultuur van AS100, AS50 en AS20 worden gedetecteerd gedurende de opslagperiode van 6 maanden. Deze studie suggereert dat het op een betrouwbare manier bewaren van een deel van het autologe plasma gedurende 6 maanden niet zou moeten resulteren in een sterk verminderde werkzaamheid voor de behandeling van droge ogen.

Het doel van de onderzoeker is nu om een ​​autologe plasma-oogdruppelbehandeling te bieden als een klinische service die wordt aangeboden door het Singapore National Eye Centre aan alle patiënten die niet op bevredigende wijze kunnen worden behandeld met conventionele droge-ogenbehandelingen (smeermiddelen, punctale occlusie, steroïden en / of cyclosporine). In het bijzonder zal de onderzoeker bepalen of de significante gunstige effecten van autologe plasmabehandeling verkregen na 6 weken zullen aanhouden tot 12 maanden, als een manier om te evalueren of opslag op langere termijn van ingevroren plasma van een enkele plasmaferese effectief blijft. Ten tweede, om te bepalen of de effectiviteit van deze therapie 24 maanden blijft in vergelijking met de beoordeling vóór de behandeling, en om te onderzoeken of specifieke etiologieën van droge ogen meer baat hebben bij dit type behandeling.

Klinisch belang In het Singapore National Eye Centre leidt de hoofdonderzoeker dr. Tong een gespecialiseerde dienst voor droge ogen. Tijdens zijn klinische consultaties ontmoet hij patiënten met ernstige droge ogen die lijden aan een aanhoudend slecht gezichtsvermogen. Het aantal patiënten met ernstige droge ogen is niet hoog, maar deze patiënten zijn kapot van de oogaandoening. Deze studie is belangrijk omdat het aspecten behandelt van het gebruik van autologe plasmabehandeling voor ernstige droge ogen, zoals de mogelijkheid om plasma langdurig in een centrale vriezer op te slaan, en de verkregen gegevens zullen de beste methode/protocol bepalen voor het toedienen van de enige beschikbare behandeling voor ernstige droge ogen. plaatselijk droge ogen.

1 HYPOTHESE EN DOELSTELLINGEN Chronisch ernstige en recalcitrante droge ogen vormen een kleine groep patiënten die wordt gezien in het Singapore National Eye Centre. De symptomen van vervaging, verminderd comfort en frequente behoefte aan oogdruppels resulteren in een verminderde kwaliteit van leven. In een longitudinaal prospectief onderzoek tracht de onderzoeker de veiligheid en werkzaamheid op lange termijn te observeren van autologe plasma-oogdruppeltherapie, de enige beschikbare vorm van therapie voor patiënten met ernstige droge ogen van het Singapore National Eye Centre.

1.1 Hypothese Om de werkzaamheid, veiligheid en acceptatie door de patiënt van autologe plasma-oogdruppeltherapie op lange termijn te evalueren met behulp van een in ons centrum ontwikkeld protocol.

1.2 Primaire doelstellingen

1. Om het verschil te evalueren in het aantal oogdruppels dat dagelijks wordt gebruikt en de ernst van de symptomen van droge ogen na een periode van 6 weken tot 4 maanden en daaropvolgende vervolgbezoeken bij SNEC na aanvang van autologe plasma-oogdruppels bij patiënten met ernstige/onwillige droge ogen in de droge-ogenkliniek bij het Singapore National Eye Centre, die niet is geslaagd voor alle andere beschikbare standaardtherapieën.

   1.3 Secundaire doelstellingen

2. Om het verschil te evalueren in het aantal dagelijks gebruikte oogdruppels en de ernst van de droge ogen-symptomen tussen het basisbezoek en 1 jaar nadat de behandeling met autologe plasma-oogdruppels is gestopt.
3. Het resultaat van de behandeling onderzoeken in termen van het etiologische subtype van de patiënten (bijv. graft-versus-host, reumatoïde artritis, enz.) om te zien of bepaalde subgroepen bijzonder goed reageren op deze vorm van behandeling.

1.4 Potentiële risico's en voordelen: 1.4.1 Potentiële risico's Een mogelijke bijwerking is de aanwezigheid van toegenomen roodheid van het oog en/of toegenomen irritatie na aanvang van de behandeling. Dit kan al dan niet te wijten zijn aan besmetting en daaropvolgende infectie van het oogoppervlak. De tekenen en symptomen zullen worden beheerd op basis van klinische bevindingen. Om ernstige infecties, met name corneale keratitis, te voorkomen, zal de onderzoeker geen patiënten opnemen met een hoog risico op infectie in deze studie, zoals patiënten met een aanhoudend epitheliaal defect, het dragen van contactlenzen, eerdere oogchirurgie zoals penetrerende keratoplastiek of enige andere oculaire chirurgie. Alle bijwerkingen zullen aan de IRB worden gemeld. Als er een vermoeden bestaat dat oogdruppels besmet zijn, worden er oogdruppels opgestuurd voor microbiologie, naast uitstrijkjes of schaafwonden van de patiënt voor microbiologie.

Een ander mogelijk probleem tijdens plasmaferese zijn hoofdpijn, misselijkheid, voorbijgaande verlaging van de bloeddruk, tintelingen van lippen en vingertoppen, rillingen, krampen. Andere zijn onder meer blauwe plekken en bloedingen op de plaats van de aderpunctie, zelden voorbijgaande toevallen, zenuwbeschadiging of arteriële punctie.

1.4.2 Potentiële voordelen Proefpersonen kunnen een autologe plasma-oogdruppelbehandeling ondergaan voor hun droge ogen.

2 ONDERZOEKSBEVOLKING 2.1 Maak een lijst van het aantal en de aard van de proefpersonen die moeten worden ingeschreven Het aantal proefpersonen is afhankelijk van het aantal patiënten van SNEC dat deze behandeling nodig heeft, zoals bepaald door de arts. Naar verwachting zullen dit er niet meer dan 10-20 per jaar zijn. Dit komt neer op niet meer dan maximaal 40 patiënten over 2 jaar rekrutering.

Behandelende artsen van het Singapore National Eye Centre zullen bepalen of behandeling noodzakelijk is voor patiënten. Geïnformeerde schriftelijke toestemming zal worden verkregen van alle deelnemers.

2.5 Vakvervanging Uitgevallen proefpersonen worden niet vervangen. 3 STUDIEOPZET Om de werkzaamheid, veiligheid en acceptatie door de patiënt van autologe plasma-oogdruppeltherapie op lange termijn te evalueren met behulp van een in ons centrum ontwikkeld protocol.

3.1 Studiebezoeken en procedures 3.1.1 Studiebezoeken en procedures

1. De studie omvat alleen patiënten die zijn doorverwezen naar de droge-ogen- of cornea-kliniek van SNEC en alleen patiënten die geschikt zijn bevonden, zullen voor de studie worden gerekruteerd.
2. De klinische indicaties voor het starten van de behandeling en vervolgbezoeken zijn ter beoordeling van de hoofdonderzoeker, maar de gegevens die zijn verkregen tijdens aangewezen studiebezoeken zullen worden verzameld op onderzoeksformulieren en de gegevens worden elektronisch ingevoerd in een database voor analyse. De geschiktheid zal zoveel mogelijk voldoen aan de inclusiecriteria in de vorige studie. Patiënten met eerdere plasmaferese en autologe plasmabehandeling (zolang dit niet in de afgelopen 2 weken heeft plaatsgevonden) mogen nu echter deelnemen aan dit onderzoek. Om het eerste doel van de studie te bereiken, zullen de symptomen een jaar nadat de patiënt stopte met de behandeling met autoloog plasma worden vergeleken met die bij het eerste vervolgbezoek (6 weken tot 4 maanden) na aanvang van de behandeling met autoloog plasma. een herhaalde plasmaferese hebben na de eerste als de patiënt ervoor kiest om dat te doen en een tweede plasmaferese die door de PI geïndiceerd wordt geacht. De duur van de behandeling van één plasmaferese zal langer zijn dan de 6 weken in de vorige studie, omdat er meer plasma wordt geëxtraheerd en de helft van het plasmavolume wordt opgeslagen voor latere distributie (hieronder in detail beschreven). Bovendien verwacht de onderzoeker dat er individuele factoren kunnen zijn die een voortgezette plasmabehandeling overbodig maken. De mate van ontsteking kan toenemen en afnemen bij patiënten met ernstige droge ogen, hetzij als onderdeel van de natuurlijke geschiedenis of vanwege systemische behandeling van de aandoening, zoals de auto-immuunziekte. In dergelijke gevallen kan de oculaire toestand verbeteren na een bepaalde hoeveelheid autologe plasmabehandeling en zijn daarna alleen conventionele oogdruppels nodig. Daarom zal de PI naar goeddunken de behandeling van een patiënt op elk moment tijdens het onderzoek kunnen stopzetten. Patiënten moeten de volledige kosten betalen voor deze klinische service die beschikbaar is bij SNEC. Als ze niet bereid zijn om door te gaan met deze behandeling na de collecties van de eerste plasmafereseprocedures, zullen ze in het kader van deze studie tot 1 jaar (± 6 maanden) nadat ze stopten met het gebruik van autoloog plasma. De vervolgbezoeken voor deze studie zijn afhankelijk van hun SNEC-afspraken zoals bepaald door de PI.
3. Op basis van de ervaring van de PI in zijn kliniek wordt verwacht dat er in het eerste jaar minder dan 10 patiënten zullen worden gerekruteerd, na zorgvuldig onderzoek van de gepresenteerde klinische kenmerken. Deze studie vereist niet dat de deelnemers hun reeds bestaande medicatie voor droge ogen of systemische medicijnen wijzigen, en heeft geen invloed op klinische beslissingen zoals het inbrengen van punctale pluggen enzovoort. Operaties zoals cataractoperaties kunnen worden uitgevoerd wanneer dit op enig moment in het onderzoek wordt aangegeven. Als een cataractoperatie noodzakelijk is, zal de onderzoeker de autologe plasmabehandeling gedurende ten minste één maand na de operatie onderbreken. Dit zal naar verwachting niet vaak voorkomen, aangezien cataractchirurgie in aanwezigheid van een slecht hoornvliesepitheel waarschijnlijk niet zal leiden tot tevredenheid van de patiënt. De hoofdonderzoeker kan tijdens de follow-up de behandeling met autologe plasma-oogdruppels stopzetten om klinische of sociale redenen (bijvoorbeeld als patiënten verder geen toegang hebben tot een vriezer). Als dit gebeurt, kan de behandeling op elk moment worden hervat door de PI.
4. Buiten de consultatie in het ziekenhuis, moet de patiënt de noodzakelijke kosten voor verbruiksartikelen, koelbox, plasmafereseprocedures, krimpen en opslag van autoloog plasma, transport en bloedonderzoek betalen, die aan de patiënt zullen worden meegedeeld. De betaling vindt plaats bij de SNEC. Patiënten die voldoen aan de criteria beschreven in de sectie 'Inclusiecriteria' zullen plasmaferese ondergaan in het SGH Hematologiecentrum. Er wordt een screening op infectieziekten uitgevoerd. Als een van de tests positief is voor een infectieziekte, wordt de patiënt niet ingepland voor een plasmafereseprocedure. Het krimpen van de intraveneuze slang wordt uitgevoerd door getraind personeel op de HSA. Bij SNEC wordt advies gegeven over de opslag en het gebruik van autologe tranen.
5. Voorafgaand aan elke procedure zal van alle patiënten schriftelijke geïnformeerde toestemming worden verkregen. Tijdens het basisbezoek zal een gestandaardiseerde documentatie van tekenen en symptomen van droge ogen worden uitgevoerd. Verwacht wordt dat deze patiënten zullen worden opgevolgd door de PI met de klinisch aangegeven frequentie, bijvoorbeeld driemaandelijks, enz. Het gestandaardiseerde evaluatieformulier zal worden geïmplementeerd tijdens de follow-upbezoeken aan SNEC wanneer de patiënt autologe plasmabehandeling gebruikt tot 1 jaar (±6 maanden) nadat hij is gestopt met het gebruik van autologe plasmabehandeling en de patiënt wordt geacht de studie te hebben verlaten. Aangezien droge ogen echter een chronische ziekte is met de mogelijkheid van reactivering later, kan de onderzoeker de deelnemer toestaan ​​om bij volgende bezoeken opnieuw deel te nemen aan het onderzoek als dat nodig is.

Procedures:

Bezoek 1 (bij SNEC en SGH Hematologiecentrum):

Na schriftelijke geïnformeerde toestemming worden patiënten gescreend op goede aderen in het SGH Hematologiecentrum. Bloedafname bij SNEC wordt voor de patiënt geregeld, bij voorkeur op dezelfde dag van de doktersconsultatie of een van de volgende dagen. Patiënten worden gescreend met de in- en uitsluitingschecklist zoals bijgevoegd (bijlage A). Een afspraak voor plasmaferese bij het SGH Hematologiecentrum wordt binnen een maand na het bloedonderzoek ingepland. De patiënt krijgt advies over de opslag en het gebruik van autologe tranen door getraind personeel en er worden schriftelijke instructies gegeven in het patiënteninformatieblad. Basislijnparameters worden verkregen zoals in tabel 1. Patiënten met hiv-, syfilis-, hepatitis B- of hepatitis C-dragers zullen niet in het onderzoek worden opgenomen en hun afspraak voor plasmaferese bij het SGH Hematogloy Center wordt geannuleerd. Zij zullen niet langer deelnemen aan het onderzoek.

Bezoek 2 (bij SGH Hematologiecentrum):

Plasmaferese wordt uitgevoerd in het SGH Hematologiecentrum. Lichaamstemperatuur, hartslag, hartslag en bloeddruk worden beoordeeld in het SGH Hematologiecentrum vóór de plasmaferese-procedures. Een plasmavloeistofvolume van maximaal 300 ml wordt gedurende een periode van maximaal 60 minuten bij patiënten in een gesloten zak opgevangen. Het plasma wordt dezelfde dag naar HSA Blood Services Group getransporteerd voor krimpen door een ervaren technicus en opslag. Elk segment bevat een volume van 150 tot 300 μl plasma.

Patiënten ontvangen maximaal de helft van de gekrompen plasmasegmenten van een koeriersdienst, terwijl de andere helft wordt opgeslagen in een vriezer van -80°C bij HSA. . Wanneer patiënten bijna alle ingevroren segmenten hebben opgebruikt, kunnen ze opnieuw contact opnemen met de SERI-coördinator om afspraken (datum en tijd) te maken voor de levering van de tweede batch.

Geselecteerd vervolgbezoek (bij SNEC) De studieresultaten worden beoordeeld zoals in tabel 1. Zodra de patiënten klaar zijn met de plasmasegmenten en graag verder willen met de behandeling (dit kan op elk moment gebeuren, kunnen ze ervoor zorgen dat het resterende plasma aan hen wordt toegediend (zonder extra plasmaferese).

Als al het autologe plasma is uitgeput: Op elk moment tijdens de klinische episodes, als de PI vindt dat voortzetting van de autologe plasmabehandeling geïndiceerd is en de patiënt ermee instemt, kan de plasmaferese worden herhaald en zal de patiënt gedurende 1 jaar worden gevolgd in het kader van deze studie nadat de behandeling met autoloog plasma is gestopt.

Opslag van gekrompen plasmasegmenten door patiënten:

De patiënt krijgt de helft van het plasma dat tijdens de eerste sessie uit het lichaam van de patiënt is gehaald. Het resterende plasma wordt veilig opgeslagen bij HSA in een vriezer van -80°C. Opslag in deze centrale faciliteit is betrouwbaarder dan thuisvriezers, aangezien een dergelijke centrale vriezer niet vaak wordt geopend en de temperatuur kan worden gehandhaafd.

Patiënten zullen worden geïnstrueerd om segmenten in een dubbele plastic zak met ritssluiting in hun huishoudelijke vriezer te bewaren. Elke ochtend ontdooiden de patiënten hun dagelijks gewenste aantal segmenten en plaatsten ze in de koelkast bij 4°C. Elk segment wordt geopend met een met alcohol schoongeveegde schaar en moet na eenmalig gebruik worden weggegooid. Patiënten zullen leren hoe ze segmenten kunnen openen met een met alcohol schoongeveegde schaar en zullen bij aanvang van de behandeling kleine vierkante alcoholdoekjes uit de ziekenhuisapotheek voorschrijven en patiënten adviseren over hoe ze nog meer wattenstaafjes kunnen krijgen als de voorraad op is. Patiënten zijn verplicht om het autologe plasma strikt volgens de instructies in het patiënteninformatieblad te gebruiken.

Gebruik:

Patiënten zullen alleen autoloog plasma gebruiken voor toepassing als oogdruppels. De dagelijkse dosis is afhankelijk van de behoefte van de patiënt. Als patiënten het plasma bijvoorbeeld 3 keer per dag gebruiken, moeten er elke ochtend in totaal 3 segmenten worden ontdooid. Patiënten mogen hun bestaande medicatie voor droge ogen voortzetten. Het is echter belangrijk dat de plasma-oogdruppels minstens 5 minuten voorafgaand aan andere oogmedicatie worden toegediend. Alle bestaande medicijnen voor droge ogen worden geregistreerd.

De volgende procedures kunnen worden uitgevoerd:

Verschil in visuele analoge schaal (VAS) voor oculaire ongemakken tussen baseline- en vervolgbezoeken (continue variabele) Een VAS zal worden toegepast om symptomen van droge ogen te evalueren, zoals beschreven door Schaumberg et al. (Schaumberg 2007). Zoals weergegeven in bijlage B, worden de scores afzonderlijk geregistreerd voor frequentie en ernst van symptomen van droge ogen. De patiënt wordt gevraagd een punt op een lijn van 100 mm te controleren dat overeenkomt met de ernst van het symptoom. De locatie van het merkteken dat door de patiënt voor elke vraag is gemaakt, wordt gemeten in mm vanaf de linkerkant van de 100 mm-lijn en geregistreerd in mm. Voor de vervolgbezoeken, waarbij de afstand tussen de door de patiënt gemaakte markering en het centrale anker werd gemeten, wordt een negatieve waarde geregistreerd indien links van het anker en een positieve waarde indien rechts van het anker.

Er wordt een globale score berekend door de frequentiescore te vermenigvuldigen met de ernstscore en de vierkantswortel van het resultaat te nemen (om terug te transformeren naar de oorspronkelijke schaal).

Tear break up time (TBUT) Een druppel normale zoutoplossing wordt op een fluoresceïnestrip (Fluorets) aangebracht. De strip wordt vervolgens ingebracht in de fornix inferieur conjunctivaal aan het rechter- en vervolgens linkeroog van de patiënt.

De patiënt zal een paar keer knipperen en de ogen enkele seconden sluiten. De patiënt wordt gevraagd de ogen te openen, vooruit te kijken naar het voorhoofd van de waarnemer en zo lang mogelijk niet te knipperen. De opbreektijd wordt gedefinieerd en geregistreerd als de tijd tussen het openen van het ooglid en de eerste verschijning van een droge plek op het hoornvlies. Dezelfde procedure wordt uitgevoerd op het linkeroog.

Corneale fluoresceïnekleuringscore Beoordeling van positieve fluoresceïnekleuring zal worden beoordeeld na opname van TBUT. Er zal een scoresysteem worden toegepast op de corneale en conjunctivale zones, zoals afgebeeld in figuur 1. Zones met confluente corneale kleuring en filamenten kunnen worden gedocumenteerd.

Schirmers I test (Optioneel) Dit wordt gedaan met de standaard strips die momenteel bij SERI worden gebruikt (5 mm breed met een inkeping om te vouwen). Er wordt geen voorafgaande verdoving gebruikt. De strips worden tegelijkertijd in beide ogen over de inferieure temporale helft van de onderste ooglidrand geplaatst.

De patiënt wordt gevraagd de ogen te sluiten. Eventuele tekenen van overmatige irritatie worden opgemerkt. De mate van bevochtiging in elke strip wordt geregistreerd na 5 minuten testen en de strips worden bewaard bij -80˚C tot verdere analyse.