Autologiczne leczenie osoczem dla pacjentów z ciężkim zespołem suchego oka

Zespół suchego oka jest chorobą wieloczynnikową, często spotykaną w praktyce okulistycznej. Typowe objawy suchego oka obejmują podrażnienie oka, uczucie ciężkości powiek, niewyraźne widzenie i wrażliwość na światło. Częstość występowania zespołu suchego oka na świecie jest na ogół wysoka. W Azji zespół suchego oka może dotyczyć do 22% dorosłych powyżej 40 roku życia w Chinach i Japonii. U pacjentów pochodzenia azjatyckiego w wieku powyżej 65 lat częstość występowania zespołu suchego oka może sięgać nawet 80%, jeśli diagnoza opiera się na nieprawidłowej stabilności łez, lub nawet 60% w przypadku dysfunkcji gruczołów Meiboma (MGD), która jest główną przyczyną niestabilności łez.

W badaniu przeprowadzonym w Singapurze zespół suchego oka znacząco wpłynął na jakość życia pacjentów w wyniku ciągłej ingerencji w codzienne czynności, takie jak wchodzenie po schodach, rozpoznawanie znajomych czy oglądanie telewizji. Ponadto pacjenci z ciężkim zespołem suchego oka zgłaszali, że ten stan jest porównywalny z dializą lub ciężką dusznicą bolesną, co podkreśla ogromny wpływ zespołu suchego oka na pacjentów.

Zespół suchego oka stanowi istotny problem społeczno-ekonomiczny. Całkowite obciążenie ekonomiczne związane z zarządzaniem i leczeniem suchego oka szacuje się na 3,84 miliarda USD rocznie w amerykańskim systemie opieki zdrowotnej i do 1,1 miliona USD na tysiąc osób rocznie w Europie. Koszt ekonomiczny suchego oka jest również wysoki w Singapurze. W 2009 roku Singapurskie Narodowe Centrum Okulistyczne (SNEC) leczyło 54 051 pacjentów z zespołem suchego oka, a odpowiadający im całkowity koszt leków wyniósł 181 354 SG $ w tym jednym ośrodku (dane niepublikowane). Dane te nie uwzględniają innych lubrykantów dostępnych bez recepty, które zostały zakupione przez pacjentów z zespołem suchego oka w aptekach poza SNEC, więc koszt może być nawet znacznie wyższy.

Większość pacjentów z zespołem suchego oka może być skutecznie leczona za pomocą lubrykantów, okluzji punktów, sterydowych i/lub kropli do oczu z cyklosporyną. Jednak u niektórych pacjentów z ciężkim zespołem suchego oka i prawdopodobnymi chorobami podstawowymi (na przykład chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi, reumatoidalnym zapaleniem stawów i zespołem Sjögrensa), którzy wyczerpali konwencjonalne metody leczenia, może wystąpić 10-20 przypadków rocznie i są oni trudni w leczeniu. Ci pacjenci i ich lekarze są bezradni w obliczu takich scenariuszy. Pacjenci ci próbowali różnych rodzajów kropli do oczu, takich jak dłużej działające żele, doksycyklina, zatyczki punktowe, cyklosporyna, a nawet miejscowe steroidy. Wiele epiteliopatii, wzroku i funkcji łez u tych pacjentów jest w najlepszym przypadku stabilnych na bardzo niezadowalającym poziomie. Co więcej, wszyscy ci pacjenci stosują obecnie krople do oczu z częstotliwością od pół godziny do godziny, co dodatkowo wpływa na wydajność pracy i jakość życia. Sytuacja u tych pacjentów jest na tyle krytyczna, że ​​gdyby dostępna była forma terapii poprawiająca jakość życia, jak np. lub widzenie nie uległo wyraźnej poprawie.

Badacze z Singapurskiego Narodowego Centrum Okulistycznego (SNEC) zakończyli badanie przeprowadzone przez niewielką grupę HPRG, zatwierdzone przez HSA i IRB, dotyczące stosowania autologicznych kropli do oczu z osoczem u pacjentów z opornym zespołem suchego oka. Homologacja IRB nr 2010/137/A z dnia 12 kwietnia 2010 r. Numer homologacji HSA CTC to CTC 1000230 z dnia 22.06.2010. W skrócie, unikalną cechą poprzedniego protokołu było to, że autologiczny preparat osocza był wytwarzany i przechowywany w uszczelnionych odcinkach rurki dożylnej aż do użycia przez pacjenta. Badanie wykazało, że barwienie fluoresceiną rogówki pacjentów, którzy regularnie stosowali autologiczne osocze przez okres 6 tygodni, znacznie się poprawiło. Ponadto nastąpiła znaczna redukcja całkowitej liczby wymaganych miejscowych kropli do oczu. Badacz nie spotkał się z żadnymi przypadkami zakażonego preparatu kropli do oczu ani przypadków zakażenia oka. Siedemdziesiąt procent tych pacjentów poleciłoby to leczenie swoim bliskim, sugerując, że ta forma leczenia jest cenną dodatkową metodą leczenia suchego oka. Poza tymi wynikami ilościowymi, uwierz, że są pacjenci ze szczególnie niezwykłymi wynikami, których nie można łatwo określić ilościowo. Na przykład jeden pacjent, który przez lata nieskutecznie leczył się różnymi preparatami, stwierdził, że „to jedyny rodzaj kropli do oczu, który robi jakąkolwiek różnicę”. Dowody naukowe na stosowanie osocza o pełnej mocy są dodatkowo wzmocnione niedawno opublikowanym badaniem, które wykazało wyższość nierozcieńczonej surowicy nad surowicą o połowicznej mocy w łagodzeniu objawów suchego oka i uszkodzenia nabłonka.

Jaki byłby następny krok w ocenie leczenia autologicznym osoczem w ciężkim zespole suchego oka? Ta forma leczenia ciężkiego zespołu suchego oka nie jest odpowiednia do randomizowanego badania kontrolowanego z następujących powodów: Po pierwsze, dwa randomizowane badania wykazały skuteczność autologicznej surowicy w porównaniu ze „standardową terapią, opisaną w 2004 i 2005 roku. Aby proponowane randomizowane badanie było etyczne, musi istnieć równowaga. W tej sytuacji posiadanie grupy kontrolnej, powiedzmy „soli fizjologicznej” w karbowanych rurkach, nie jest etyczne w przypadku ciężkiego zespołu suchego oka. Po drugie, w kontekście Singapuru nie ma żadnego porównania. Akceptowanymi na całym świecie metodami leczenia ciężkiego/opornego zespołu suchego oka są tarsorafia, protetyczna wymiana ekosystemów powierzchni oka (PROSE) oraz autologiczna surowica/osocze. PROSE to forma soczewki kontaktowej twardówki, która nie jest dostępna w Singapurze i jest bardzo droga (3000-5000 USD). Tarsorafia jest formą zabiegu chirurgicznego (leczenie inwazyjne) i oczywiście nie jest odpowiednia w wielu przypadkach obustronnego ciężkiego suchego oka, ponieważ zamknięcie powiek uniemożliwi prawidłowe widzenie, oprócz kosmetycznych skaz. Po trzecie, wszyscy obecni pacjenci z ciężkim suchym okiem stosują różne preparaty nawilżające nawet co pół godziny. Wiele z tych preparatów, takich jak żele Systane Ultra, jest znacznie skuteczniejszych niż sól fizjologiczna. Ci pacjenci stale proszą o bardziej skuteczne rozwiązania i, co zrozumiałe, niechętni do stosowania dodatkowych kropli do oczu z solą fizjologiczną jako część grupy porównawczej, jeśli nie zostaną losowo przydzieleni do otrzymywania autologicznego osocza. W każdej grupie badania dotyczącej ciężkiego zespołu suchego oka interwencja w badaniu jest uzupełnieniem istniejącego leczenia (środki nawilżające, doksycyklina itp.). Jednym z głównych powodów obniżonej jakości życia jest konieczność bardzo częstych kropli do oczu. Nic dziwnego, że chęć użycia kolejnej kropli do oczu, która jest mniej skuteczna niż ich obecne krople, jest niska. Dlatego próba przeprowadzenia randomizowanego badania wymagającego podania soli fizjologicznej w jednym ramieniu u takich pacjentów będzie skazana na niepowodzenie z powodu braku współpracy. Maskowanie statusu leczenia nie jest możliwe, ponieważ pacjenci kontrolni byliby świadomi, że nie mieli plazmaferezy. Jedyną możliwością przeprowadzenia randomizowanego badania będzie umiarkowany zespół suchego oka (a nie ciężki, oporny). Jednak nie jest to obecnie priorytetem w Singapore National Eye Centre, gdzie pilną troską jest zaspokojenie niezaspokojonych potrzeb pacjentów, a pacjenci z umiarkowanym suchym okiem, w przeciwieństwie do swoich ciężkich odpowiedników, mają kilka realnych alternatyw w repertuarze leczenia.

Jeśli najbardziej odpowiednią metodologią jest prospektywne badanie z jednym ramieniem, ich wyniki nadal można porównywać z wynikami innych pacjentów z zespołem suchego oka w ciężkim stanie, którzy z jakiegoś powodu nie chcieli uczestniczyć. W obecnym scenariuszu, w którym nie ma rzeczywistej alternatywnej strategii leczenia ciężkiego zespołu suchego oka, zdecydowanie należy zastosować osocze autologiczne i poddać dalszej ocenie. Gdyby organy regulacyjne to zatwierdziły, byłoby nieetyczne nierozważanie tego, ponieważ wykazano, że autologiczne osocze jest bezpieczne i skuteczne w krótkim okresie. Niektórzy zdesperowani pacjenci z zespołem suchego oka rozważali alternatywne sposoby uzyskania autologicznej surowicy, na przykład z prywatnych klinik lub z sąsiednich krajów. Zabiegi te można uzyskać znacznie niższymi kosztami w porównaniu z plazmaferezą, ale niekoniecznie bezpieczniej, poza kontekstem badania klinicznego. Moim zdaniem, w oparciu o zarządzanie tymi przypadkami w ciągu ostatnich 6 lat, istotnym pytaniem nie jest to, czy należy stosować autologiczne osocze, ale raczej, w jaki sposób można zastosować taką terapię w protokole, który jest praktyczny, wygodny i akceptowalny.

W powyższym badaniu pilotażowym krople do oczu z osoczem przygotowano w centrum hematologii SGH. Po zakończeniu badania badacz został poinformowany przez ośrodek hematologii, że nowy status akredytacji zabrania przygotowywania autologicznych segmentów osocza poprzez zaciskanie w pomieszczeniach, mimo że nadal mogą wykonywać plazmaferezę. Zwiększa to niedogodność całej procedury dozowania i może wydłużyć czas niechłodzenia zebranego osocza. Ponadto doświadczenia zagraniczne, na przykład w Methodist Hospital w Houston w Teksasie, pokazują, że dla pracowników służby zdrowia bezpieczniejsze i wydajniejsze jest obchodzenie się z produktami krwiopochodnymi do użytku klinicznego, niż dla innych pracowników służby zdrowia. Z tego powodu badacz zwraca się o pomoc do działu grup krwi w HSA, aby przeprowadzić tę część badania. Placówka w HSA posiada możliwość wykonywania zaciskania rurek dożylnych, więc może nie być konieczne stosowanie obecnej zaciskarki wielogłowicowej. Obecna zaciskarka jest jednak dostępna do użytku w razie potrzeby. Dalsze usprawnienie procedury można przeprowadzić w HSA, stosując proces uszczelniania, który łączy sąsiadujące rurki dożylne bez użycia kranów trójdrożnych. Zapewni to całkowicie zamknięte środowisko, w którym osocze nie będzie wystawione na działanie środowiska aż do chwili użycia kropli do oczu.

Ponieważ autologiczna terapia osoczem jest obecnie zalecana w naszym ośrodku tylko w przypadku ciężkiego/opornego suchego oka, nie oczekuje się, że koszty takiej terapii mogą być znacząco obniżone ze skali usługi, ponieważ liczba pacjentów jest jednocześnie niewielka. Badacz przewiduje, że rocznie może pojawić się tylko około 10-20 takich pacjentów, ale stanowią oni znaczną liczbę wizyt w szpitalu rocznie. Głównym problemem związanym z autologicznym osoczem jako metodą leczenia jest jednorazowy koszt związany z samą plazmaferezą. Aby koszty osocza autologicznego były bardziej realistyczne i przystępne, badacz chciałby zbadać możliwość przechowywania osocza przez okres dłuższy niż 6 tygodni lub 3 miesiące od pojedynczej plazmaferezy. Ponieważ warunki (temperatura i higiena) przechowywania osocza są znacznie bardziej przewidywalne w centralnym magazynie w HSA, badacz rozważy przechowywanie połowy osocza pacjenta z ekstraktu i wydawanie go po wyczerpaniu początkowego zapasu, bez konieczności dalszej plazmaferezy i ponoszenia dodatkowych koszty.

Wielu pacjentów z zespołem suchego oka stosuje Restasis (miejscowa emulsja 0,05% cyklosporyny), która kosztuje 70 USD co trzy tygodnie w perspektywie długoterminowej. W powyższym badaniu pilotażowym pacjenci otrzymujący krople z autologicznego osocza byli w stanie zatrzymać stan Restasis w czasie, gdy używali autologicznego osocza. Innymi słowy, w ciągu około 21 tygodni pacjent stosujący Restasis wydatkowałby większe wydatki na leki niż pacjent, który miał autologiczne krople osocza. Użytkownik autologicznego osocza może również dodatkowo zaoszczędzić na zmniejszonej ilości kropli do oczu stosowanych codziennie, a co za tym idzie na zakupie mniejszej ilości lubrykantów w ciągu 21 tygodni. Ta różnica będzie jeszcze większa, ponieważ badacz przewiduje, że pojedyncza plazmafereza może wytworzyć wystarczającą ilość kropli do oczu na okres dłuższy niż 21 tygodni.

Uważa się, że krople do oczu z osocza są lepsze od konwencjonalnych kropli do oczu ze względu na obecność różnych białek przeciwzapalnych, takich jak transformujący czynnik wzrostu beta w osoczu. Na podstawie aktualnej literatury trudno jest określić okres przechowywania korzystnych białek po zamrożeniu osocza w temperaturze -20°C. W badaniu pilotażowym opracowano zamknięty system filtracji kaskadowej, który był skuteczną metodą produkcji wysokiej jakości autologicznej surowicy o niskiej zawartości pirogenów. Ta metoda przetwarzania była zasadniczo zgodna z wymaganiami Agencji ds. Żywności i Leków dotyczącymi ponownego wstrzykiwania substancji biologicznych. Obserwowano zmienną stabilność czynnika wzrostu w temperaturze +4°C i wyższej. Stabilność transformującego czynnika wzrostu beta1, substancji P, czynnika wzrostu nerwów, peptydu związanego z genem kalcytoniny, insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 oraz naskórkowego czynnika wzrostu oceniano w temperaturze -15°C, +4°C, +25°C, + 37°C i +42°C w różnych odstępach czasu (od godzin do tygodni). Transformujący czynnik wzrostu beta1, czynnik wzrostu nerwów, naskórkowy czynnik wzrostu i insulinopodobny czynnik wzrostu 1 były bardziej odporne na temperaturę i czas, ale substancja P i peptyd powiązany z genem kalcytoniny uległy znacznemu rozkładowi w temperaturze +4°C w ciągu 24 godzin. Produkty uboczne endotoksyn i peroksydacji lipidów nie uległy istotnemu zwiększeniu w wyniku przetwarzania.

W niedawno opublikowanym badaniu przeprowadzonym przez grupę mającą duże doświadczenie w leczeniu suchego oka autologiczną surowicą uzyskano pełną krew od 10 ochotników i przygotowano 100% (AS100), 50% (AS50) i 20% (AS20) krople do oczu z surowicą. Czynniki epiteliotroficzne, w tym EGF, fibronektynę, witaminy A i E, albuminę i immunoglobulinę A oznaczono ilościowo przed i po przechowywaniu przez 7 dni w temperaturze 6°C lub 3 i 6 miesięcy w temperaturze -20°C. Ludzkie linie komórkowe nabłonka rogówki (HCE) wykorzystano do zbadania proliferacji, migracji i ogólnej zdolności komórek do gojenia się ran w odpowiedzi na różne preparaty surowicy. Proliferację, migrację i gojenie się ran komórek HCE mierzono po inkubacji z różnymi stężeniami kropli do oczu w surowicy i po różnych warunkach przechowywania. Wyniki pokazują, że stężenie naskórkowego czynnika wzrostu, fibronektyny, witamin A i E, immunoglobuliny A i albuminy nie wykazywało znaczącego spadku w okresie testowym. Proliferacja, migracja i gojenie się ran komórek HCE były znacznie lepsze po inkubacji z nierozcieńczoną surowicą w porównaniu z rozcieńczoną surowicą. Nie wykryto znaczącej utraty stężenia cytokin, efektu gojenia się ran i proliferacji w hodowli HCE AS100, AS50 i AS20 w ciągu 6 miesięcy przechowywania. Badanie to sugeruje, że przechowywanie części autologicznego osocza w niezawodny sposób przez 6 miesięcy nie powinno powodować znacznego zmniejszenia skuteczności leczenia suchego oka.

Teraz badacze zamierzają zapewnić autologiczne krople do oczu w osoczu jako usługę kliniczną świadczoną przez Singapore National Eye Center wszystkim pacjentom, u których nie można w zadowalający sposób leczyć konwencjonalnymi metodami leczenia suchego oka (środki nawilżające, okluzja punktów, sterydy i/lub cyklosporyna). W szczególności badacz określi, czy znaczące korzystne efekty leczenia autologicznym osoczem uzyskane po 6 tygodniach utrzymają się do 12 miesięcy, jako sposób oceny, czy długoterminowe przechowywanie zamrożonego osocza z pojedynczej plazmaferezy pozostaje skuteczne. Po drugie, w celu ustalenia, czy skuteczność tej terapii utrzyma się na poziomie 24 miesięcy w porównaniu z oceną przed leczeniem, oraz zbadania, czy określone etiologie suchego oka odnoszą większe korzyści z tego typu leczenia.

Znaczenie kliniczne W Narodowym Ośrodku Okulistycznym w Singapurze główny badacz, dr Tong, prowadzi specjalistyczną poradnię suchego oka. Podczas konsultacji klinicznych spotyka pacjentów z ciężkim zespołem suchego oka, którzy cierpią na uporczywe pogorszenie widzenia. Liczba pacjentów z ciężkim zespołem suchego oka nie jest duża, ale ci pacjenci są zdruzgotani stanem oczu. To badanie jest ważne, ponieważ dotyczy aspektów stosowania autologicznego leczenia osoczem w przypadku ciężkiego zespołu suchego oka, takich jak wykonalność długoterminowego przechowywania osocza w centralnej zamrażarce, a uzyskane dane określą najlepszą metodę/protokół podawania jedynego dostępnego leczenia ciężkiego zespołu miejscowe suche oko.

1 HIPOTEZA I CELE Przewlekły, ciężki i oporny zespół suchego oka to niewielka grupa pacjentów leczonych w Singapore National Eye Centre. Objawy zamglenia, obniżonego komfortu i częstego stosowania kropli do oczu skutkują obniżeniem jakości życia. W podłużnym badaniu prospektywnym, badacz ma na celu obserwację długoterminowego bezpieczeństwa i skuteczności terapii autologicznymi kroplami do oczu z osocza, jedynej dostępnej formy terapii dla pacjentów z ciężkim zespołem suchego oka z Singapore National Eye Centre.

1.1 Hipoteza Aby ocenić długoterminową skuteczność, bezpieczeństwo i akceptację pacjentów terapii autologicznymi kroplami do oczu z osoczem przy użyciu protokołu opracowanego w naszym ośrodku.

1.2 Główne cele

1. Ocena różnicy w liczbie dziennych kropli do oczu i nasileniu objawów suchego oka w okresie od 6 tygodni do 4 miesięcy oraz kolejnych wizyt kontrolnych w SNEC po rozpoczęciu podawania autologicznych kropli do oczu u pacjentów z ciężkim/opornym zespołem suchego oka w poradni suchego oka w Singapore National Eye Center, który zawiódł wszystkie inne dostępne standardowe terapie.

   1.3 Cele drugorzędne

2. Ocena różnicy w liczbie dziennych kropli do oczu i nasileniu objawów suchego oka między wizytą wyjściową a 1 rokiem po zaprzestaniu leczenia kroplami do oczu z autologicznym osoczem.
3. Zbadanie wyników leczenia pod kątem etiologicznego podtypu pacjentów (np. przeszczep przeciwko gospodarzowi, reumatoidalne zapalenie stawów itp.) w celu sprawdzenia, czy poszczególne podgrupy szczególnie dobrze reagują na tę formę leczenia.

1.4 Potencjalne zagrożenia i korzyści: 1.4.1 Potencjalne zagrożenia Możliwym działaniem niepożądanym jest występowanie wzmożonego zaczerwienienia oka i/lub wzmożonego podrażnienia po rozpoczęciu leczenia. Może to być spowodowane zanieczyszczeniem i późniejszą infekcją powierzchni oka. Oznaki i objawy będą leczone zgodnie z ustaleniami klinicznymi. W celu uniknięcia poważnych infekcji, zwłaszcza zapalenia rogówki, badacz nie będzie włączał do tego badania pacjentów z wysokim ryzykiem infekcji, takich jak pacjenci z trwałym ubytkiem nabłonka, noszący soczewki chirurgia oka. Wszystkie działania niepożądane będą zgłaszane do IRB. Jeśli podejrzewa się zanieczyszczenie kroplami do oczu, krople do oczu zostaną przesłane do badań mikrobiologicznych, oprócz wymazów lub zadrapań pacjentów wysłanych do badań mikrobiologicznych.

Innym potencjalnym problemem podczas plazmaferezy będą bóle głowy, nudności, przejściowe obniżenie ciśnienia krwi, mrowienie warg i koniuszków palców, dreszcze, skurcze. Inne obejmują siniaki i krwawienia z miejsca nakłucia żyły, rzadko przejściowe drgawki, uszkodzenie nerwów lub nakłucie tętnicy.

1.4.2 Potencjalne korzyści Pacjenci mogą poddać się leczeniu autologicznymi kroplami do oczu w osoczu w przypadku zespołu suchego oka.

2 BADANA POPULACJA 2.1 Lista liczby i rodzaju pacjentów do włączenia Liczba pacjentów będzie zależała od liczby pacjentów z SNEC, którzy wymagają tego leczenia, zgodnie z ustaleniami lekarza. Oczekuje się, że nie będzie to więcej niż 10-20 rocznie. Oznacza to nie więcej niż maksymalnie 40 pacjentów w ciągu 2 lat rekrutacji.

Lekarze uczestniczący w Singapore National Eye Center określą, czy leczenie jest konieczne dla pacjentów. Świadoma pisemna zgoda zostanie uzyskana od wszystkich uczestników.

2.5 Wymiana przedmiotu Przedmioty, które odpadły, nie zostaną zastąpione. 3 PROJEKT BADANIA Ocena długoterminowej skuteczności, bezpieczeństwa i akceptacji przez pacjentów autologicznej terapii kroplami do oczu z osoczem przy użyciu protokołu opracowanego w naszym ośrodku.

3.1 Wizyty studyjne i procedury 3.1.1 Wizyty studyjne i procedury

1. Badanie obejmie wyłącznie pacjentów, którzy zostali skierowani do kliniki zespołu suchego oka lub rogówki w SNEC i tylko pacjenci, którzy zostaną uznani za odpowiednich, zostaną włączeni do badania.
2. Kliniczne wskazania do rozpoczęcia leczenia i wizyt kontrolnych będą leżały w gestii głównego badacza, ale dane uzyskane podczas wyznaczonych wizyt studyjnych będą gromadzone na formularzach opisów przypadków i dane wprowadzane elektronicznie do bazy danych w celu analizy. Kwalifikowalność będzie w jak największym stopniu zgodna z kryteriami włączenia z poprzedniego badania. Jednak pacjenci po wcześniejszej plazmaferezie i autologicznym leczeniu osoczem (o ile nie miało to miejsca w ciągu ostatnich 2 tygodni) będą teraz mogli uczestniczyć w tym badaniu. Aby osiągnąć pierwszy cel badania, objawy po roku od zaprzestania leczenia autologicznym osoczem zostaną porównane z objawami podczas pierwszej wizyty kontrolnej (od 6 tygodni do 4 miesięcy) po rozpoczęciu leczenia autologicznym osoczem. mieć powtórną plazmaferezę po pierwszej, jeśli pacjent zdecyduje się to zrobić, oraz drugą plazmaferezę uznaną za wskazaną przez PI. Czas trwania leczenia z jednej plazmaferezy będzie dłuższy niż 6 tygodni w poprzednim badaniu, ponieważ zostanie pobrana większa ilość osocza, a połowa objętości osocza zostanie zachowana do późniejszego dozowania (szczegóły opisano poniżej). Ponadto badacz spodziewa się, że mogą istnieć indywidualne czynniki, które powodują, że dalsze leczenie osoczem nie jest konieczne. U pacjentów z ciężkim zespołem suchego oka stopień stanu zapalnego może się zwiększać i zmniejszać, albo jako część historii naturalnej, albo z powodu ogólnoustrojowego leczenia stanu, takiego jak choroba autoimmunologiczna. W takich przypadkach stan oczu może się poprawić po pewnej ilości leczenia autologicznym osoczem i wymagać jedynie konwencjonalnych kropli do oczu. W związku z tym PI będzie mógł według własnego uznania wstrzymać leczenie dowolnego pacjenta w dowolnym momencie badania. Pacjenci są zobowiązani do pokrycia pełnych kosztów tej usługi klinicznej dostępnej w SNEC, jeśli nie chcą kontynuować tego leczenia po pobraniu pobrań z pierwszych zabiegów plazmaferezy, będą kontynuowani w ramach tego badania do 1 roku (± 6 miesięcy) po zaprzestaniu stosowania autologicznego osocza. Wizyty kontrolne w ramach tego badania zależą od wizyt SNEC określonych przez PI.
3. Z doświadczenia PI w jego klinice oczekuje się, że w pierwszym roku zostanie zrekrutowanych mniej niż 10 pacjentów, po dokładnym zbadaniu prezentowanych cech klinicznych. To badanie nie wymaga od uczestników zmiany żadnego z wcześniej stosowanych leków na zespół suchego oka lub leków ogólnoustrojowych i nie wpłynie na decyzje kliniczne, takie jak zakładanie zatyczek punktowych i tak dalej. Operacje, takie jak operacje zaćmy, mogą być wykonywane, gdy jest to wskazane w dowolnym momencie badania. Jeśli konieczna jest operacja usunięcia zaćmy, badacz wstrzyma podawanie autologicznego osocza na co najmniej jeden miesiąc po operacji. Nie oczekuje się, że będzie to częste zjawisko, ponieważ operacja zaćmy w obecności słabego nabłonka rogówki raczej nie przyniesie satysfakcji pacjentowi. Główny badacz może przerwać leczenie kroplami do oczu autologicznym osoczem z dowolnego powodu klinicznego lub społecznego (na przykład, jeśli pacjenci nie mają dalszego dostępu do zamrażarki) podczas obserwacji. Jeśli tak się stanie, PI może w dowolnym momencie wznowić leczenie.
4. Poza konsultacjami szpitalnymi pacjent jest zobowiązany do opłacenia niezbędnych materiałów eksploatacyjnych, pojemnika chłodzącego, zabiegów plazmaferezy, zaciskania i przechowywania autologicznego osocza, kosztów transportu i badań krwi, o czym pacjent zostanie poinformowany. Płatność zostanie dokonana w SNEC. Pacjenci spełniający kryteria określone w punkcie „Kryteria włączenia” zostaną poddani zabiegowi plazmaferezy w Centrum Hematologii SGH. Zostanie przeprowadzone badanie przesiewowe w kierunku chorób zakaźnych. Jeśli którykolwiek z testów okaże się pozytywny w kierunku choroby zakaźnej, pacjent nie zostanie skierowany na zabieg plazmaferezy. Zaciskanie rurki dożylnej będzie wykonywane przez przeszkolony personel w HSA. W SNEC będą udzielane porady dotyczące przechowywania i stosowania autologicznych łez.
5. Pisemna świadoma zgoda zostanie uzyskana od wszystkich pacjentów przed jakimkolwiek zabiegiem. Standardowa dokumentacja oznak i objawów zespołu suchego oka zostanie sporządzona podczas wizyty wyjściowej. Oczekuje się, że ci pacjenci będą obserwowani przez PI z klinicznie wskazaną częstotliwością, na przykład co trzy miesiące itd. Standaryzowany formularz oceny zostanie wdrożony podczas wizyt kontrolnych w SNEC, gdy pacjent stosuje leczenie autologicznym osoczem do 1 roku (±6 miesięcy) po zaprzestaniu stosowania leczenia autologicznym osoczem, a pacjent zostanie uznany za wycofanego z badania. Ponieważ jednak zespół suchego oka jest chorobą przewlekłą z możliwością późniejszej reaktywacji, badacz może zezwolić uczestnikowi na ponowne wzięcie udziału w badaniu na kolejnych wizytach, jeśli zajdzie taka potrzeba.

Procedury:

Wizyta 1 (w SNEC i Centrum Hematologii SGH):

Po wyrażeniu pisemnej świadomej zgody pacjenci zostaną poddani badaniu przesiewowemu pod kątem sprawnych żył w Centrum Hematologii SGH. Badanie krwi w SNEC zostanie ustalone dla pacjenta, najlepiej w tym samym dniu konsultacji lekarskiej lub w dowolnym kolejnym dniu. Pacjenci zostaną poddani badaniu przesiewowemu z załączoną listą kontrolną włączenia i wyłączenia (Załącznik A). Wizyta na plazmaferezę w Centrum Hematologii SGH zostanie wyznaczona w ciągu miesiąca od pobrania krwi. Przeszkolony personel udzieli pacjentowi porady dotyczącej przechowywania i stosowania autologicznych łez, aw karcie informacyjnej pacjenta podane zostaną pisemne instrukcje. Parametry wyjściowe zostaną uzyskane jak w Tabeli 1. Pacjenci z wirusem HIV, kiłą, nosicielami wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C nie będą objęci badaniem, a ich wizyta na plazmaferezę w Centrum Hematogloy SGH zostanie odwołana. Nie będą już uczestniczyć w badaniu.

Wizyta 2 (w Centrum Hematologii SGH):

Plazmafereza zostanie przeprowadzona w Centrum Hematologii SGH. Temperatura ciała, tętno i ciśnienie krwi będą mierzone w Centrum Hematologii SGH przed zabiegami plazmaferezy. Maksymalnie 300 ml płynu w osoczu będzie pobierane od pacjentów do zamkniętego worka przez okres do 60 minut. Osocze zostanie przetransportowane do grupy usług krwiodawstwa HSA tego samego dnia w celu zaciśnięcia przez doświadczonego technika i przechowywania. Każdy segment będzie zawierał objętość od 150 do 300 μl osocza.

Do połowy zaciśniętych segmentów osocza pacjenci otrzymają przesyłką kurierską, a druga połowa będzie przechowywana w zamrażarce w temperaturze -80°C w HSA. . Kiedy pacjenci prawie całkowicie wykorzystają wszystkie zamrożone segmenty, mogą ponownie skontaktować się z koordynatorem SERI, aby ustalić datę i godzinę dostarczenia im drugiej partii.

Wybrane kolejne wizyty (w SNEC) Wyniki badania zostaną ocenione jak w Tabeli 1. Gdy pacjenci skończą segmenty osocza i będą chcieli kontynuować leczenie (następuje to w dowolnym momencie, mogą umówić się na dostarczenie pozostałego osocza (bez dodatkowej plazmaferezy).

Jeśli całe autologiczne osocze zostało wyczerpane: w dowolnym momencie epizodów klinicznych, jeśli PI stwierdzi, że wskazane jest kontynuowanie leczenia autologicznym osoczem, a pacjent wyraża na to zgodę, plazmaferezę można powtórzyć, a pacjent będzie obserwowany w ramach tego badania do 1 roku po zakończeniu leczenia autologicznym osoczem.

Przechowywanie zaciśniętych segmentów osocza przez pacjentów:

Pacjent otrzyma połowę osocza, które zostało pobrane z ciała pacjenta podczas pierwszej sesji. Pozostałe osocze będzie bezpiecznie przechowywane w HSA w zamrażarce o temperaturze -80°C. Przechowywanie w tym centralnym obiekcie jest bardziej niezawodne niż w domowych zamrażarkach, ponieważ taka centralna zamrażarka nie jest często otwierana i można utrzymać temperaturę.

Pacjenci zostaną poinstruowani, aby przechowywać segmenty w podwójnej plastikowej torbie z zamkiem błyskawicznym w domowej zamrażarce. Każdego ranka pacjenci rozmrażali pożądaną dzienną liczbę segmentów i umieszczali je w lodówce w temperaturze 4°C. Każdy segment zostanie otwarty za pomocą nożyczek nasączonych alkoholem i należy go wyrzucić po jednorazowym użyciu. Pacjenci zostaną nauczeni otwierania segmentów za pomocą nożyczek nasączonych alkoholem i przepiszą małe kwadratowe waciki nasączone alkoholem z apteki szpitalnej na początku leczenia oraz doradzą pacjentom, jak uzyskać kolejne waciki w przypadku wyczerpania zapasów. Pacjenci są zobowiązani do stosowania autologicznego osocza ściśle według instrukcji zawartych w ulotce informacyjnej dla pacjenta.

Stosowanie:

Pacjenci będą używać autologicznego osocza wyłącznie do stosowania w postaci kropli do oczu. Dzienna dawka zależy od zapotrzebowania pacjenta. Na przykład, jeśli pacjenci używają osocza 3 razy dziennie, każdego ranka należy rozmrażać w sumie 3 segmenty. Pacjenci mogą kontynuować przyjmowanie dotychczasowych leków na zespół suchego oka. Jednak ważne jest, aby krople do oczu w osoczu były zakrapiane co najmniej 5 minut przed innymi lekami do oczu. Wszystkie istniejące leki na zespół suchego oka zostaną zarejestrowane.

Można wykonać następujące procedury:

Różnica wizualnej skali analogowej (VAS) dla dyskomfortu oka między wizytami wyjściowymi a wizytami kontrolnymi (zmienna ciągła) VAS zostanie zastosowany do oceny objawów suchego oka, jak opisali Schaumberg i in. (Schaumberg 2007). Jak pokazano w Załączniku B, wyniki będą rejestrowane oddzielnie dla częstości i nasilenia objawów suchego oka. Pacjent zostanie poproszony o sprawdzenie punktu na linii 100 mm, który odpowiada stopniowi nasilenia objawu. Położenie znaku wykonanego przez pacjenta dla każdego pytania będzie mierzone w mm od lewej strony linii 100 mm i zapisywane w mm. W przypadku wizyt kontrolnych, podczas których mierzono odległość między znakiem wykonanym przez pacjenta a centralną kotwicą, wartość ujemna zostanie zarejestrowana, jeśli znajduje się na lewo od kotwicy, a wartość dodatnia, jeśli jest na prawo od kotwicy.

Ogólny wynik zostanie obliczony poprzez pomnożenie wyniku częstotliwości przez wynik dotkliwości i wyciągnięcie pierwiastka kwadratowego z wyniku (aby przywrócić pierwotną skalę).

Czas rozpadu łez (TBUT) Kropla normalnej soli fizjologicznej zostanie wkroplona na pasek fluoresceinowy (Fluorets). Następnie pasek zostanie wprowadzony do dolnego sklepienia spojówki prawego, a następnie lewego oka pacjenta.

Pacjent mruga kilka razy i zamyka oczy na kilka sekund. Pacjent zostanie poproszony o otwarcie oczu, patrzenie przed siebie na czoło obserwatora i jak najdłuższe nie mruganie. Czas rozpadu zostanie zdefiniowany i odnotowany jako czas między otwarciem powieki a pierwszym pojawieniem się jakiegokolwiek suchego miejsca na rogówce. Ta sama procedura zostanie przeprowadzona na lewym oku.

Ocena barwienia fluoresceiną rogówki Ocena pozytywnego barwienia fluoresceiną zostanie oceniona po zarejestrowaniu TBUT. System oceny zostanie zastosowany do stref rogówki i spojówki, jak pokazano na rycinie 1. Można udokumentować strefy ze zlewającymi się przebarwieniami rogówki i włóknami.

Test Schirmersa I (opcjonalnie) Zostanie to wykonane przy użyciu standardowych pasków stosowanych obecnie w SERI (szerokość 5 mm z wycięciem do złożenia). Nie będzie stosowane żadne wcześniejsze znieczulenie. Paski zostaną umieszczone nad dolną skroniową połową krawędzi dolnej powieki w obu oczach w tym samym czasie.

Pacjent zostanie poproszony o zamknięcie oczu. Wszelkie oznaki nadmiernego podrażnienia zostaną odnotowane. Stopień zwilżenia każdego paska będzie rejestrowany po 5 minutach badania, a paski będą przechowywane w temperaturze -80°C do dalszej analizy.