Behandlung mit autologem Plasma für Patienten mit schwerem Trockenen Auge

Das Trockene Auge ist eine multifaktorielle Erkrankung, die in der ophthalmologischen Praxis häufig anzutreffen ist. Häufige Symptome des Trockenen Auges sind Augenreizungen, Schweregefühl der Augenlider, verschwommenes Sehen und Lichtempfindlichkeit. Die weltweite Prävalenz des Trockenen Auges ist im Allgemeinen hoch. In Asien können in China und Japan bis zu 22 % der Erwachsenen über 40 Jahre vom Trockenen Auge betroffen sein. Bei asiatischen Patienten, die älter als 65 Jahre sind, können die Prävalenzraten des Trockenen Auges bis zu 80 % betragen, wenn die Diagnose auf einer abnormalen Tränenstabilität basiert, oder bis zu 60 % auf einer Meibom-Drüsen-Dysfunktion (MGD), einer Hauptursache für Träneninstabilität.

In einer Studie aus Singapur beeinträchtigte das Trockene Auge die Lebensqualität der Patienten als Folge der ständigen Beeinträchtigung der täglichen Aktivitäten, wie z. B. Treppensteigen, Freunde erkennen oder Fernsehen. Darüber hinaus berichteten Patienten mit schwerem Trockenen Auge, dass dieser Zustand mit Dialyse oder schwerer Angina pectoris vergleichbar ist, was die enormen Auswirkungen unterstreicht, die das Trockene Auge auf die Patienten hat.

Das Trockene-Auge-Syndrom stellt ein erhebliches sozioökonomisches Problem dar. Die gesamtwirtschaftliche Belastung durch das Management und die Behandlung des Trockenen Auges wird im amerikanischen Gesundheitssystem auf 3,84 Milliarden US-Dollar pro Jahr und in Europa auf bis zu 1,1 Millionen US-Dollar pro tausend Einwohner pro Jahr geschätzt. Die wirtschaftlichen Kosten des Trockenen Auges sind auch in Singapur hoch. Im Jahr 2009 behandelte das Singapore National Eye Centre (SNEC) 54.051 Patienten mit trockenem Auge, und die entsprechenden Gesamtkosten für Medikamente beliefen sich in diesem einzigen Zentrum auf 181.354 SG$ (unveröffentlichte Daten). Diese Daten berücksichtigen keine anderen rezeptfreien Gleitmittel, die von Patienten mit trockenen Augen in Apotheken außerhalb der SNEC gekauft wurden, sodass die Kosten sogar erheblich höher sein können.

Die meisten Patienten mit trockenem Auge können erfolgreich mit Gleitmitteln, Punctal Okklusion, Steroid- und/oder Cyclosporin-Augentropfen behandelt werden. Einige Patienten mit schwerem trockenem Auge und wahrscheinlich zugrunde liegenden Erkrankungen (z. B. Graft-versus-Host-Krankheit, rheumatoide Arthritis und Sjögrens-Syndrom), die herkömmliche Behandlungen erschöpft haben, können jedoch 10-20 Fälle pro Jahr ausmachen und sind schwer zu behandeln. Diesen Szenarien stehen diese Patienten und ihre Ärzte hilflos gegenüber. Diese Patienten haben verschiedene Arten von Augentropfen ausprobiert, wie z. B. länger wirkende Gele, Doxycyclin, Punctal Plugs, Cyclosporin und sogar topische Steroide. Die Epitheliopathie, das Sehvermögen und die Tränenfunktion vieler dieser Patienten sind bestenfalls auf einem sehr unbefriedigenden Niveau stabil. Darüber hinaus verwenden alle diese Patienten derzeit Augentropfen mit einer Häufigkeit von halbstündlich bis stündlich, was die Arbeitsproduktivität und Lebensqualität weiter beeinträchtigt. Bei diesen Patienten ist die Situation so kritisch, dass eine Therapieform, die die Lebensqualität verbessern kann, wie etwa die Verringerung der Anzahl der pro Tag benötigten Augentropfen, einen deutlichen Fortschritt darstellen würde, auch wenn die Krankheit nicht rückgängig gemacht werden kann, oder Sehvermögen nicht deutlich verbessert.

Eine kleine, von der HPRG-Gruppe, HSA und IRB genehmigte Studie zur autologen Plasma-Augentropfentherapie für Patienten mit widerspenstigem trockenem Auge wurde von Forschern des Singapore National Eye Centre (SNEC) abgeschlossen. Die IRB-Zulassungsnummer war 2010/137/A vom 12. April 2010. Die HSA CTC-Zulassungsnummer war CTC 1000230 vom 22.06.2010. Kurz gesagt bestand das einzigartige Merkmal des vorherigen Protokolls darin, dass die autologe Plasmazubereitung hergestellt und bis zur Verwendung durch den Patienten in versiegelten Segmenten eines intravenösen Schlauchs aufbewahrt wurde. Die Studie zeigte, dass sich die Hornhaut-Fluorescein-Färbung bei Patienten, die über einen Zeitraum von 6 Wochen regelmäßig autologes Plasma verwendeten, signifikant verbesserte. Darüber hinaus gab es eine signifikante Verringerung der Gesamtzahl der erforderlichen topischen Augentropfenbehandlungen. Der Ermittler stieß auf keine Fälle von infiziertem Augentropfenpräparat oder irgendwelchen Fällen von Augeninfektionen. Siebzig Prozent dieser Patienten würden diese Behandlung ihren Angehörigen empfehlen, was darauf hindeutet, dass diese Behandlungsform eine wertvolle zusätzliche Modalität für trockene Augen ist. Glauben Sie, dass es zusätzlich zu diesen quantitativen Ergebnissen einige Patienten mit besonders bemerkenswerten Ergebnissen gibt, die nicht einfach quantifiziert werden können. Beispielsweise behauptete ein Patient, der jahrelang erfolglos mit verschiedenen Formulierungen behandelt worden war, dass „dies die einzige Art von Augentropfen ist, die einen Unterschied macht“. Die wissenschaftlichen Beweise für die Verwendung von Plasma in voller Stärke werden durch eine kürzlich veröffentlichte Studie weiter untermauert, die die Überlegenheit von unverdünntem Serum gegenüber Serum in halber Stärke bei der Linderung von Symptomen des trockenen Auges und von Epithelschäden zeigte.

Was wäre der nächste Schritt für die Evaluation einer autologen Plasmabehandlung bei schwerem Trockenem Auge? Diese Form der Behandlung des schweren Trockenen Auges ist aus folgenden Gründen nicht für eine randomisierte kontrollierte Studie geeignet: Erstens haben zwei randomisierte Studien die Wirksamkeit von autologem Serum im Vergleich zur Standardtherapie gezeigt, über die in den Jahren 2004 und 2005 berichtet wurde. Damit eine vorgeschlagene randomisierte Studie ethisch vertretbar ist, muss Ausgewogenheit vorhanden sein. In dieser Situation ist es bei schwerem Trockenen Auge nicht ethisch vertretbar, eine Kontrollgruppe mit beispielsweise „Kochsalzlösung“ in gekräuselten Schläuchen zu haben. Zweitens gibt es keine Vergleichsbehandlung, die im Zusammenhang mit Singapur verfügbar ist. Die international anerkannten Behandlungen für schweres/widerspenstiges trockenes Auge sind Tarsorrhaphie, prothetischer Ersatz von Ökosystemen der Augenoberfläche (PROSE) und autologes Serum/Plasma. Die PROSE ist eine Form der Sklera-Kontaktlinse, die in Singapur nicht erhältlich und sehr teuer ist (US$3000-5000). Die Tarsorrhaphie ist eine Form der Operation (invasive Behandlung) und für viele Fälle von beidseitigem schweren Augentrockenheit offensichtlich nicht geeignet, da das Schließen der Augenlider neben kosmetischen Schönheitsfehlern das Sehen verhindert. Drittens verwenden alle aktuellen Patienten mit schwerem trockenem Auge bis zu einer halben Stunde verschiedene Gleitmittelformulierungen, viele dieser Formulierungen wie Systane Ultra-Gele sind viel wirksamer als Kochsalzlösung. Diese Patienten fragen ständig nach effektiveren Lösungen und sind verständlicherweise nicht bereit, als Teil der Vergleichsgruppe zusätzliche Augentropfen mit Kochsalzlösung zu verwenden, wenn sie nicht randomisiert werden, um autologes Plasma zu erhalten. In jedem Arm einer Studie zum schweren Trockenen Auge erfolgt die Studienintervention zusätzlich zur bestehenden Behandlung (Gleitmittel, Doxycyclin usw.). Der eine Hauptgrund für die verminderte Lebensqualität ist der Bedarf an sehr häufigen Augentropfen. Es ist nicht verwunderlich, dass die Bereitschaft, noch ein weiteres Augentropfen zu verwenden, das weniger wirksam ist als die derzeit vorhandenen Tropfen, gering ist. Daher ist ein Versuch, eine randomisierte Studie durchzuführen, die bei solchen Patienten Kochsalzlösung in einem Arm erfordert, aufgrund mangelnder Kooperation zum Scheitern verurteilt. Eine Maskierung des Behandlungsstatus ist nicht möglich, da die Kontrollpatienten wissen würden, dass sie keine Plasmapherese hatten. Die einzige Möglichkeit, eine randomisierte Studie durchzuführen, besteht bei mittelschwerem Trockenem Auge (eher als bei schweren, widerspenstigen). Dies ist derzeit jedoch nicht die Priorität des Singapore National Eye Centre, wo das unmittelbare Anliegen darin besteht, die unerfüllten Bedürfnisse der Patienten zu erfüllen, und die Patienten mit mittelschwerem trockenem Auge haben im Gegensatz zu ihren schweren Kollegen mehrere praktikable Alternativen im Behandlungsrepertoire.

Wenn die am besten geeignete Methodik eine einarmige prospektive Studie ist, können ihre Ergebnisse dennoch mit anderen Patienten mit schwerem trockenem Auge verglichen werden, die aus irgendeinem Grund nicht teilnehmen wollten. Im aktuellen Szenario, in dem es keine echte Alternativstrategie zur Behandlung des schweren Trockenen Auges gibt, sollte autologes Plasma definitiv verwendet und weiter evaluiert werden. Wenn die Aufsichtsbehörden dies genehmigen, wäre es unethisch, dies nicht in Betracht zu ziehen, da sich autologes Plasma als sicher und kurzfristig als wirksam erwiesen hat. Einige verzweifelte Patienten mit schwerem trockenem Auge haben alternative Möglichkeiten in Betracht gezogen, das autologe Serum zu erhalten, beispielsweise von Privatkliniken und aus dem benachbarten Ausland. Diese Behandlungen können im Vergleich zur Plasmapherese zu viel geringeren Kosten, aber nicht unbedingt sicherer, außerhalb des Kontexts einer klinischen Studie durchgeführt werden. Basierend auf der Behandlung dieser Fälle in den letzten 6 Jahren ist die relevante Frage meiner Meinung nach nicht, ob autologes Plasma verwendet werden sollte, sondern eher, wie eine solche Therapie in einem praktischen, bequemen und akzeptablen Protokoll verwendet werden kann.

In der obigen Pilotstudie wurden die Plasma-Augentropfen im Hämatologiezentrum der SGH hergestellt. Nach Abschluss der Studie wurde der Prüfer vom Hämatologiezentrum darüber informiert, dass sein neuer Akkreditierungsstatus die Herstellung von autologen Plasmasegmenten durch Crimpen innerhalb der Räumlichkeiten verbieten wird, obwohl er weiterhin die Plasmapherese durchführen kann. Dies erhöht die Unbequemlichkeit des gesamten Abgabevorgangs und kann die Nichtkühlzeit des geernteten Plasmas verlängern. Darüber hinaus zeigen Erfahrungen im Ausland, beispielsweise am Methodist Hospital in Houston, Texas, dass es für Blutspezialisten sicherer und effizienter ist, Blutprodukte für den klinischen Gebrauch zu handhaben, als für andere Arten von Gesundheitsfachkräften. Aus diesem Grund suchen die Prüfärzte die Unterstützung des Blutgruppendienstes der HSA, um diesen Teil der Studie durchzuführen. Die Einrichtung bei HSA ist in der Lage, das Crimpen des intravenösen Schlauchs durchzuführen, so dass es möglicherweise nicht notwendig ist, die aktuelle Mehrkopf-Crimpzange zu verwenden. Die aktuelle Crimpzange steht dennoch auf Wunsch zur Verfügung. Eine weitere Verbesserung des Verfahrens kann bei HSA durchgeführt werden, indem ein Versiegelungsprozess verwendet wird, der aneinandergrenzende intravenöse Schläuche ohne Verwendung von 3-Wege-Hähnen verbindet. Dadurch wird eine vollständig geschlossene Umgebung sichergestellt, in der das Plasma der Umgebung erst kurz vor der Verwendung der Augentropfen ausgesetzt ist.

Da die Behandlung mit autologem Plasma derzeit in unserem Zentrum nur für schweres/widerspenstiges trockenes Auge empfohlen wird, ist nicht zu erwarten, dass die Kosten einer solchen Therapie durch den Umfang der Dienstleistung erheblich gesenkt werden können, da die Patientenzahl zu jedem Zeitpunkt gering ist. Der Ermittler geht davon aus, dass nur etwa 10-20 solcher Patienten pro Jahr erscheinen, aber diese machen eine beträchtliche Anzahl von Krankenhausbesuchen pro Jahr aus. Das Hauptproblem mit autologem Plasma als Behandlungsmethode sind die einmaligen Kosten, die mit der Plasmapherese selbst verbunden sind. Um die Kosten für autologes Plasma realistischer und erschwinglicher zu machen, möchte der Prüfarzt die Lagerung von Plasma für einen längeren Zeitraum als 6 Wochen oder 3 Monate aus einer einzigen Plasmapherese untersuchen. Da die Bedingungen (Temperatur und Hygiene) der Plasmalagerung in einer zentralen Lagereinrichtung bei HSA viel besser vorhersagbar sind, wird der Prüfarzt prüfen, ob die Hälfte des Plasmas des extrahierten Patienten gelagert und nach Erschöpfung des ursprünglichen Vorrats abgegeben werden kann, ohne dass eine weitere Plasmapherese erforderlich ist und zusätzliche Kosten entstehen Kosten.

Viele der Patienten mit trockenem Auge verwenden Restasis (topische Cyclosporin-Emulsion 0,05 %), die langfristig alle drei Wochen 70 S$ kostet. In der oben genannten Pilotstudie konnten Patienten, die autologe Plasmatropfen erhielten, Restasis während der Zeit, in der sie das autologe Plasma verwenden, absetzen. Mit anderen Worten, ein Patient, der Restasis verwendet, hätte über einen Zeitraum von etwa 21 Wochen einen höheren Aufwand für die Medikamente als ein Patient, der Eigenplasmatropfen erhalten hat. Zusätzlich kann der Eigenplasma-Anwender durch die reduzierte Anzahl täglich verwendeter Augentropfen sparen und somit in 21 Wochen weniger Gleitmittel kaufen. Dieser Unterschied wird sogar noch größer sein, da die Prüfärzte davon ausgehen, dass eine einzige Plasmapherese ausreichend Augentropfen für einen Zeitraum von mehr als 21 Wochen produzieren kann.

Es wird angenommen, dass Plasma-Augentropfen herkömmlichen Augentropfen überlegen sind, da verschiedene entzündungshemmende Proteine ​​wie der transformierende Wachstumsfaktor Beta im Plasma vorhanden sind. Basierend auf der aktuellen Literatur ist es schwierig, die Haltbarkeit der nützlichen Proteine ​​nach dem Einfrieren des Plasmas bei -20 °C zu bestimmen. In einer Pilotstudie wurde ein geschlossenes Kaskadenfiltrationssystem entwickelt, das eine wirksame Methode zur Herstellung von hochwertigem autologem Serum mit niedrigem Pyrogengehalt darstellt. Dieses Verarbeitungsverfahren entsprach im Großen und Ganzen den Anforderungen der Food and Drug Administration für die Reinjektion biologischer Substanzen. Variable Stabilität des Wachstumsfaktors wurde bei +4°C und darüber beobachtet. Die Stabilität von transformierendem Wachstumsfaktor beta1, Substanz P, Nervenwachstumsfaktor, Calcitonin-Gen-verwandtem Peptid, insulinähnlichem Wachstumsfaktor 1 und epidermalem Wachstumsfaktor wurde bei -15 °C, +4 °C, +25 °C, + bewertet 37°C und +42°C in unterschiedlichen Zeitintervallen (Stunden bis Wochen). Der transformierende Wachstumsfaktor beta1, der Nervenwachstumsfaktor, der epidermale Wachstumsfaktor und der insulinähnliche Wachstumsfaktor 1 waren temperatur- und zeitbeständiger, aber Substanz P und das mit dem Calcitonin-Gen verwandte Peptid wurden bei +4 °C in 24 Stunden signifikant abgebaut. Nebenprodukte der Endotoxin- und Lipidperoxidation wurden durch die Verarbeitung nicht signifikant erhöht.

Eine kürzlich veröffentlichte Studie einer Gruppe mit viel Erfahrung in der autologen Serumbehandlung des Trockenen Auges erhielt Vollblut von 10 Freiwilligen und bereitete 100 % (AS100), 50 % (AS50) und 20 % (AS20) Serum-Augentropfen zu. Epitheliotrophe Faktoren, einschließlich EGF, Fibronektin, Vitamin A und E, Albumin und Immunglobulin A, wurden vor und nach der Lagerung für 7 Tage bei 6°C oder 3 und 6 Monate bei –20°C quantifiziert. Humane Hornhautepithel (HCE)-Zelllinien wurden verwendet, um die Proliferation, Migration und die gesamte Wundheilungskraft der Zellen als Reaktion auf verschiedene Serumpräparationen zu untersuchen. Die Proliferation, Migration und Wundheilung von HCE-Zellen wurden nach Inkubation mit unterschiedlichen Serum-Augentropfenkonzentrationen und nach unterschiedlichen Lagerbedingungen gemessen. Die Ergebnisse zeigen, dass die Konzentration von epidermalem Wachstumsfaktor, Fibronektin, Vitamin A und E, Immunglobulin A und Albumin über den Testzeitraum keine signifikante Abnahme zeigte. Proliferation, Migration und Wundheilung von HCE-Zellen war signifikant besser nach Inkubation mit unverdünntem Serum im Vergleich zu verdünntem Serum. Während der 6-monatigen Lagerung konnte in der HCE-Kultur von AS100, AS50 und AS20 kein signifikanter Verlust an Zytokinkonzentration, Wundheilung und Proliferationseffekt festgestellt werden. Diese Studie legt nahe, dass die zuverlässige Lagerung eines Teils des autologen Plasmas für 6 Monate nicht zu einer stark verminderten Wirksamkeit der Behandlung des trockenen Auges führen sollte.

Jetzt streben die Prüfärzte an, eine autologe Plasma-Augentropfenbehandlung als klinische Dienstleistung des Singapore National Eye Centre für alle Patienten bereitzustellen, die mit herkömmlichen Behandlungen des trockenen Auges (Gleitmittel, Punctum-Okklusion, Steroid und/oder Cyclosporin) nicht zufriedenstellend behandelt werden können. Insbesondere wird der Prüfarzt feststellen, ob die signifikanten positiven Wirkungen der Behandlung mit autologem Plasma nach 6 Wochen bis zu 12 Monate anhalten, um zu beurteilen, ob eine längerfristige Lagerung von gefrorenem Plasma aus einer einzigen Plasmapherese wirksam bleibt. Zweitens soll festgestellt werden, ob die Wirksamkeit dieser Therapie nach 24 Monaten im Vergleich zur Beurteilung vor der Behandlung bestehen bleibt, und untersucht werden, ob spezifische Ätiologien des Trockenen Auges stärker von dieser Art der Behandlung profitieren.

Klinische Bedeutung Am Singapore National Eye Centre betreibt der leitende Prüfarzt Dr. Tong einen spezialisierten Dienst für trockenes Auge. Bei seinen klinischen Sprechstunden begegnet er Patienten mit schwerem Trockenem Auge, die unter anhaltender Sehschwäche leiden. Die Zahl der Patienten mit schwerem trockenem Auge ist nicht hoch, aber diese Patienten sind durch die Augenerkrankung am Boden zerstört. Diese Studie ist wichtig, da sie Aspekte der Behandlung mit autologem Plasma bei schwerem trockenem Auge behandelt, wie z trockenes Auge lokal.

1 HYPOTHESE UND ZIELE Chronisch schweres und widerspenstiges trockenes Auge bilden eine kleine Gruppe von Patienten, die im Singapore National Eye Centre behandelt werden. Die Symptome von verschwommenem Sehen, vermindertem Komfort und häufiger Notwendigkeit von Augentropfen führen zu einer reduzierten Lebensqualität. In einer prospektiven Längsschnittstudie wollen die Prüfärzte die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit der autologen Plasma-Augentropfentherapie beobachten, der einzigen verfügbaren Therapieform für Patienten mit schwerem trockenem Auge vom Singapore National Eye Centre.

1.1 Hypothese Bewertung der langfristigen Wirksamkeit, Sicherheit und Patientenakzeptanz einer Augentropfentherapie mit autologem Plasma unter Verwendung eines in unserem Zentrum entwickelten Protokolls.

1.2 Hauptziele

1. Bewertung des Unterschieds in der Anzahl der täglich verwendeten Augentropfen und der Schwere der Symptome des trockenen Auges in einem Zeitraum von 6 Wochen bis 4 Monaten und anschließende Nachuntersuchungen bei SNEC nach Beginn der autologen Plasma-Augentropfen bei Patienten mit schwerem/widerspenstigem trockenem Auge in der Klinik für trockenes Auge am Singapore National Eye Centre, bei dem alle anderen verfügbaren Standardtherapien versagt haben.

   1.3 Sekundäre Ziele

2. Bewertung des Unterschieds in der Anzahl der täglich verwendeten Augentropfen und der Schwere der Symptome des trockenen Auges zwischen dem Ausgangsbesuch und 1 Jahr nach Beendigung der Behandlung mit autologen Plasma-Augentropfen.
3. Untersuchung des Behandlungsergebnisses in Bezug auf den ätiologischen Subtyp der Patienten (z. B. Graft versus Host, rheumatoide Arthritis usw.), um festzustellen, ob bestimmte Untergruppen besonders gut auf diese Behandlungsform ansprechen.

1.4 Mögliche Risiken und Vorteile: 1.4.1 Mögliche Risiken Eine mögliche Nebenwirkung ist das Vorhandensein einer verstärkten Augenrötung und/oder einer verstärkten Reizung nach Beginn der Behandlung. Dies kann auf eine Kontamination und nachfolgende Infektion der Augenoberfläche zurückzuführen sein oder auch nicht. Die Anzeichen und Symptome werden gemäß den klinischen Befunden behandelt. Um schwere Infektionen, insbesondere Hornhautkeratitis, zu vermeiden, schließt der Prüfarzt keine Patienten mit hohem Infektionsrisiko in diese Studie ein, wie z Augenchirurgie. Alle Nebenwirkungen werden dem IRB gemeldet. Bei Verdacht auf Kontamination mit Augentropfen werden zusätzlich zu Patientenabstrichen oder -abstrichen, die zur Mikrobiologie geschickt werden, Augentropfen zur Mikrobiologie geschickt.

Ein weiteres mögliches Problem während der Plasmapherese sind Kopfschmerzen, Übelkeit, vorübergehender Blutdruckabfall, Kribbeln der Lippen und Fingerspitzen, Schüttelfrost, Krämpfe. Andere sind Blutergüsse und Blutungen aus der Venenpunktionsstelle, selten vorübergehende Anfälle, Nervenverletzungen oder arterielle Punktionen.

1.4.2 Mögliche Vorteile Probanden können sich einer autologen Plasma-Augentropfenbehandlung für ihr trockenes Auge unterziehen.

2 STUDIENPOPULATION 2.1 Liste der Anzahl und Art der einzuschreibenden Probanden Die Anzahl der Probanden hängt von der Anzahl der SNEC-Patienten ab, die diese Behandlung benötigen, wie vom Arzt festgelegt. Es wird erwartet, dass dies nicht mehr als 10-20 pro Jahr sein wird. Dies entspricht nicht mehr als maximal 40 Patienten über 2 Jahre Rekrutierung.

Die behandelnden Ärzte des Singapore National Eye Centre entscheiden, ob eine Behandlung für Patienten erforderlich ist. Von allen Teilnehmern wird eine schriftliche Zustimmung nach Aufklärung eingeholt.

2.5 Fachersatz Ausgefallene Fächer werden nicht ersetzt. 3 STUDIENDESIGN Bewertung der langfristigen Wirksamkeit, Sicherheit und Patientenakzeptanz einer Augentropfentherapie mit autologem Plasma unter Verwendung eines in unserem Zentrum entwickelten Protokolls.

3.1 Studienbesuche und Verfahren 3.1.1 Studienbesuche und Verfahren

1. An der Studie werden nur Patienten teilnehmen, die an die Klinik für trockenes Auge oder Hornhaut bei SNEC überwiesen wurden, und nur Patienten, die sich als geeignet erwiesen haben, werden in die Studie aufgenommen.
2. Die klinischen Indikationen für den Beginn der Behandlung und Nachsorgeuntersuchungen liegen im Ermessen des Hauptprüfers, aber die bei bestimmten Studienbesuchen erhaltenen Daten werden auf Formularen für Studienfallberichte gesammelt und Daten zur Analyse elektronisch in eine Datenbank eingegeben. Die Eignung richtet sich so weit wie möglich nach den Einschlusskriterien der vorherigen Studie. Patienten mit vorheriger Plasmapherese- und Eigenplasmabehandlung (sofern diese nicht innerhalb der letzten 2 Wochen erfolgt ist) dürfen nun jedoch an dieser Studie teilnehmen. Um das erste Ziel der Studie zu erreichen, werden die Symptome ein Jahr, nachdem der Patient die Behandlung mit autologem Plasma beendet hat, mit denen beim ersten Nachsorgebesuch (6 Wochen bis 4 Monate) nach Beginn der Behandlung mit autologem Plasma verglichen eine erneute Plasmapherese nach der ersten durchführen lassen, wenn der Patient sich dafür entscheidet, und eine zweite Plasmapherese, die vom PI als angezeigt erachtet wird. Die Behandlungsdauer einer Plasmapherese ist länger als die 6 Wochen in der vorherigen Studie, da mehr Plasma entnommen und die Hälfte des Plasmavolumens für eine spätere Abgabe aufbewahrt wird (im Detail unten beschrieben). Darüber hinaus gehen die Prüfärzte davon aus, dass es individuelle Faktoren geben kann, die eine fortgesetzte Plasmabehandlung unnötig machen. Das Ausmaß der Entzündung kann bei Patienten mit schwerem trockenen Auge entweder als Teil der natürlichen Vorgeschichte oder aufgrund einer systemischen Behandlung der Erkrankung, wie z. B. der Autoimmunerkrankung, zu- und abnehmen. In solchen Fällen kann sich der Zustand der Augen nach einer gewissen Menge an Eigenplasmabehandlung bessern und nur noch herkömmliche Augentropfen erfordern. Daher liegt es im Ermessen des PI, die Behandlung eines Patienten jederzeit während der Studie zu unterbrechen. Die Patienten müssen die vollen Kosten für diesen bei SNEC verfügbaren klinischen Service bezahlen, wenn sie nicht bereit sind, diese Behandlung nach den Entnahmen der ersten Plasmaphereseverfahren fortzusetzen, werden sie im Rahmen dieser Studie bis zu 1 Jahr (± 6 Monate), nachdem sie aufgehört haben, das autologe Plasma zu verwenden. Die Nachsorgeuntersuchungen für diese Studie hängen von ihren SNEC-Terminen ab, die vom PI festgelegt wurden.
3. Aufgrund der Erfahrung des PI in seiner Klinik wird erwartet, dass nach sorgfältiger Prüfung der vorliegenden klinischen Merkmale im ersten Jahr weniger als 10 Patienten rekrutiert werden. Diese Studie verlangt von den Teilnehmern nicht, ihre bereits bestehenden Medikamente gegen trockenes Auge oder systemische Medikamente zu ändern, und wird klinische Entscheidungen wie das Einsetzen von Punctal Plugs usw. nicht beeinflussen. Operationen wie Kataraktoperationen können durchgeführt werden, wenn dies zu jedem Zeitpunkt der Studie angezeigt ist. Wenn eine Kataraktoperation erforderlich ist, setzt der Prüfarzt die Behandlung mit autologem Plasma für mindestens einen Monat nach der Operation aus. Es ist nicht zu erwarten, dass dies häufig vorkommt, da eine Kataraktoperation bei Vorhandensein eines schlechten Hornhautepithels wahrscheinlich nicht zur Patientenzufriedenheit führt. Der leitende Prüfarzt kann die Behandlung mit autologen Plasma-Augentropfen aus klinischen oder sozialen Gründen (z. B. wenn die Patienten keinen weiteren Zugang zu einem Gefrierschrank haben) während der Nachsorge beenden. In diesem Fall kann die Behandlung vom PI jederzeit wieder aufgenommen werden.
4. Über die Krankenhauskonsultation hinaus ist der Patient verpflichtet, die anfallenden Kosten für das notwendige Verbrauchsmaterial, , Kühlbox, Plasmaphereseverfahren, Crimpen und Aufbewahren von autologem Plasma, Transport und Bluttests zu bezahlen, die dem Patienten bekannt gegeben werden. Die Zahlung erfolgt bei der SNEC. Patienten, die die im Abschnitt „Einschlusskriterien“ beschriebenen Kriterien erfüllen, werden im SGH-Hämatologiezentrum einer Plasmapherese unterzogen. Es wird ein Screening auf Infektionskrankheiten durchgeführt. Wenn einer der Tests auf eine Infektionskrankheit positiv ist, wird der Patient nicht für ein Plasmaphereseverfahren eingeplant. Das Crimpen von intravenösen Schläuchen wird von geschultem Personal der HSA durchgeführt. Die Beratung zur Aufbewahrung und Verwendung von Eigentränen wird bei SNEC durchgeführt.
5. Vor jedem Eingriff wird von allen Patienten eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Eine standardisierte Dokumentation der Anzeichen und Symptome des Trockenen Auges wird beim Baseline-Besuch durchgeführt. Es wird erwartet, dass diese Patienten vom PI in der klinisch angezeigten Häufigkeit, z. B. alle drei Monate usw., nachuntersucht werden. Das standardisierte Bewertungsformular wird während der Nachsorgeuntersuchungen bei SNEC implementiert, wenn der Patient eine Behandlung mit autologem Plasma bis 1 Jahr (±6 Monate) nach Beendigung der Behandlung mit autologem Plasma anwendet, und der Patient gilt als aus der Studie ausgeschieden. Da das Trockene Auge jedoch eine chronische Erkrankung mit der Möglichkeit einer späteren Reaktivierung ist, kann der Prüfarzt dem Teilnehmer gestatten, bei späteren Besuchen wieder an der Studie teilzunehmen, falls dies erforderlich ist.

Verfahren:

Besuch 1 (bei SNEC und SGH Hematology Centre):

Nach schriftlicher Einverständniserklärung werden die Patienten im SGH-Hämatologiezentrum auf gute Venen untersucht. Eine Blutuntersuchung bei SNEC wird für den Patienten arrangiert, vorzugsweise am selben Tag der Arztkonsultation oder an einem der folgenden Tage. Die Patienten werden anhand der beigefügten Einschluss- und Ausschluss-Checkliste (Anhang A) untersucht. Innerhalb eines Monats nach der Blutuntersuchung wird ein Termin für die Plasmapherese im SGH-Hämatologiezentrum vereinbart. Der Patient wird von geschultem Personal über die Aufbewahrung und Verwendung von Eigentränen beraten und in der Patienteninformation schriftlich instruiert. Die Grundlinienparameter werden wie in Tabelle 1 erhalten. Patienten mit HIV-, Syphilis-, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Trägern werden nicht in die Studie aufgenommen und ihr Plasmapherese-Termin im SGH Hematogloy Center wird abgesagt. Sie nehmen nicht mehr an der Studie teil.

Besuch 2 (im SGH-Hämatologiezentrum):

Die Plasmapherese wird im SGH-Hämatologiezentrum durchgeführt. Körpertemperatur, Pulsfrequenz und Blutdruck werden vor den Plasmaphereseverfahren im SGH-Hämatologiezentrum gemessen. Ein Plasmaflüssigkeitsvolumen von maximal 300 ml wird den Patienten in einem geschlossenen Beutel über einen Zeitraum von bis zu 60 Minuten entnommen. Das Plasma wird noch am selben Tag zur HSA Blood Service Group transportiert, wo es von einem erfahrenen Techniker gecrimpt und gelagert wird. Jedes Segment enthält ein Volumen von 150 bis 300 μl Plasma.

Die Patienten erhalten bis zur Hälfte der gekräuselten Plasmasegmente per Kurierdienst, während die andere Hälfte bei HSA in einem -80 °C-Gefrierschrank gelagert wird. . Wenn die Patientinnen und Patienten alle gefrorenen Segmente fast vollständig aufgebraucht haben, können sie sich erneut an die Koordinatorin des SBFI wenden, damit eine Vereinbarung (Datum und Uhrzeit) für die Lieferung der zweiten Charge getroffen werden kann.

Ausgewählte Folgebesuche (bei SNEC) Die Studienergebnisse werden wie in Tabelle 1 bewertet. Sobald die Patienten die Plasmasegmente beendet haben und mit der Behandlung fortfahren möchten (dies ist jederzeit möglich, können sie sich das restliche Plasma liefern lassen (ohne zusätzliche Plasmapherese).

Wenn das gesamte autologe Plasma aufgebraucht ist: Wenn der PI während der klinischen Episoden feststellt, dass eine fortgesetzte autologe Plasmabehandlung indiziert ist und der Patient damit einverstanden ist, kann die Plasmapherese wiederholt werden und der Patient wird im Rahmen dieser Studie bis zu 1 Jahr nachbeobachtet nach Beendigung der Eigenplasmabehandlung.

Aufbewahrung von gecrimpten Plasmasegmenten durch Patienten:

Dem Patienten wird die Hälfte des Plasmas verabreicht, das bei der ersten Sitzung aus dem Körper des Patienten entnommen wurde. Das verbleibende Plasma wird sicher bei HSA in einem -80 °C Gefrierschrank gelagert. Die Lagerung in dieser zentralen Einrichtung ist zuverlässiger als in Gefrierschränken zu Hause, da ein solcher zentralisierter Gefrierschrank nicht häufig geöffnet wird und die Temperatur aufrechterhalten werden kann.

Die Patienten werden angewiesen, die Segmente in einem Plastikbeutel mit doppeltem Reißverschluss in ihrem Haushaltsgefrierschrank aufzubewahren. Jeden Morgen taut der Patient seine täglich gewünschte Anzahl an Segmenten auf und legt sie bei 4°C in den Kühlschrank. Jedes Segment wird mit einer mit Alkohol abgewischten Schere geöffnet und muss nach einmaligem Gebrauch entsorgt werden. Die Patienten werden über das Öffnen von Segmenten mit einer alkoholgetränkten Schere unterrichtet und verschreiben zu Beginn der Behandlung kleine quadratische Alkoholtupfer aus der Krankenhausapotheke und beraten die Patienten, wie sie weitere Tupfer erhalten können, wenn der Vorrat aufgebraucht ist. Die Patienten sind verpflichtet, das autologe Plasma streng nach den Anweisungen in der Patienteninformation zu verwenden.

Verwendungszweck:

Patienten werden autologes Plasma nur zur Anwendung als Augentropfen verwenden. Die Tagesdosis richtet sich nach den Bedürfnissen des Patienten. Wenn Patienten das Plasma beispielsweise dreimal täglich verwenden, sollten jeden Morgen insgesamt 3 Segmente aufgetaut werden. Die Patienten dürfen ihre bestehenden Medikamente gegen trockene Augen fortsetzen. Es ist jedoch wichtig, dass die Plasma-Augentropfen mindestens 5 Minuten vor allen anderen Augenmedikamenten eingeträufelt werden. Alle vorhandenen Medikamente gegen trockene Augen werden erfasst.

Folgende Verfahren können durchgeführt werden:

Differenz der visuellen Analogskala (VAS) für die Augenbeschwerden zwischen Ausgangs- und Nachuntersuchungen (kontinuierliche Variable) Eine VAS wird angewendet, um die Symptome des trockenen Auges zu bewerten, wie von Schaumberg et al. (Schaumberg 2007). Wie in Anhang B gezeigt, werden die Werte getrennt nach Häufigkeit und Schweregrad der Symptome des Trockenen Auges aufgezeichnet. Der Patient wird gebeten, einen Punkt auf einer 100-mm-Linie anzukreuzen, der dem Grad des Symptoms entspricht. Die Position der Markierung, die der Patient für jede Frage macht, wird in mm von der linken Seite der 100-mm-Linie gemessen und in mm aufgezeichnet. Bei den Nachsorgeuntersuchungen, bei denen der Abstand zwischen der Markierung des Patienten und der zentralen Verankerung gemessen wurde, wird links von der Verankerung ein negativer Wert und rechts von der Verankerung ein positiver Wert aufgezeichnet.

Ein globaler Score wird berechnet, indem der Häufigkeits-Score mit dem Schweregrad-Score multipliziert und die Quadratwurzel des Ergebnisses gezogen wird (um es wieder auf die ursprüngliche Skala zu transformieren).

Tränenaufbruchzeit (TBUT) Ein Tropfen physiologischer Kochsalzlösung wird auf einen Fluoresceinstreifen (Fluorets) geträufelt. Der Streifen wird dann in das untere Bindehautgewölbe am rechten und dann am linken Auge des Patienten eingeführt.

Der Patient wird ein paar Mal blinzeln und die Augen für einige Sekunden schließen. Der Patient wird aufgefordert, die Augen zu öffnen, auf die Stirn des Betrachters zu schauen und so lange wie möglich nicht zu blinzeln. Die Aufbruchzeit wird als die Zeit zwischen dem Öffnen des Augenlids und dem ersten Auftreten eines trockenen Flecks auf der Hornhaut definiert und aufgezeichnet. Das gleiche Verfahren wird am linken Auge durchgeführt.

Bewertung der Hornhaut-Fluorescein-Färbung Die Bewertung einer positiven Fluorescein-Färbung erfolgt nach Aufzeichnung der TBUT. Auf Hornhaut- und Bindehautzonen wird ein Bewertungssystem angewendet, wie in Abbildung 1 dargestellt. Zonen mit konfluenter Hornhautverfärbung und Filamenten können dokumentiert werden.

Schirmers-I-Test (Optional) Dies wird mit den derzeit bei SERI verwendeten Standardstreifen (5 mm breit mit einer Kerbe zum Falten) durchgeführt. Es wird keine vorherige Anästhesie verwendet. Die Streifen werden in beiden Augen gleichzeitig über der unteren temporalen Hälfte des unteren Lidrandes positioniert.

Der Patient wird aufgefordert, die Augen zu schließen. Alle übermäßigen Reizungszeichen werden notiert. Das Ausmaß der Benetzung in jedem Streifen wird nach 5 Minuten Testzeit aufgezeichnet und die Streifen bis zur weiteren Analyse bei -80 °C gelagert.