Pembrolizumab en oraal metronomisch cyclofosfamide bij patiënten met borstwandkanker (PERICLES)

Inclusiecriteria:

• Histologisch bewezen, PDL1 (≥1%) positieve en/of tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL's) positieve (≥1%), lokaal gevorderde "borstwand" borstkanker (met of zonder metastasen op afstand), die zijn behandeld met chemotherapie of bestraling therapie kan in aanmerking komen voor dit onderzoek. Patiënten met alleen huidmetastasen (met of zonder bewijs van primaire tumor) komen ook in aanmerking;
• Patiënten moeten toegang hebben tot weefsel voor seriële biopsieën;
• Verwachte overleving > 3 maanden;
• Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming te geven voor het proces. De proefpersoon kan ook toestemming geven voor toekomstig biomedisch onderzoek. De proefpersoon mag echter deelnemen aan het hoofdonderzoek zonder deel te nemen aan toekomstig biomedisch onderzoek. Nieuw verkregen wordt gedefinieerd als een monster dat tot 6 weken (42 dagen) voorafgaand aan de start van de behandeling op dag 1 is verkregen. ontoegankelijk of onderwerp van veiligheidsoverwegingen) mag een gearchiveerd exemplaar alleen indienen na toestemming van de sponsor;
• 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming;
• Wees een vrouwelijke of mannelijke proefpersoon met IBC met lymfangitische verspreiding naar de borstwand. ER-, PgR- en HER2-statusbepaling is vereist voor inschrijving;
• Weefsel hebben verstrekt voor PD-L1-biomarkeranalyse van een nieuw verkregen kern- of excisiebiopsie van een tumorlaesie (verplicht) en toestemming hebben gekregen voor inschrijving van het Core Lab op basis van de geschiktheid van het biopsiemonster. Herhalingsmonsters kunnen nodig zijn als er geen geschikt weefsel wordt verstrekt;
• Meetbare gemetastaseerde ziekte hebben op basis van irRECIST-criteria zoals bepaald door centrale radiologische beoordeling. Tumorlaesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd, als progressie in dergelijke laesies is aangetoond. Opmerking: gedurende het hele onderzoek moeten exact dezelfde beeldacquisitie- en verwerkingsparameters worden gebruikt;
• Een prestatiestatus van 0 of 1 hebben op de ECOG-prestatieschaal. Beoordeling moet binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling worden uitgevoerd;
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden (Sectie 2.9.2) moeten bereid zijn om een ​​adequate anticonceptiemethode te gebruiken zoals beschreven in Sectie 2.9.2 - Anticonceptie, gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de studiemedicatie;
• Mannelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden (rubriek 2.9.2) moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken zoals uiteengezet in rubriek 2.9.2- Anticonceptie, beginnend met de eerste dosis studietherapie tot 120 dagen na de laatste dosis studietherapie. Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en voorkeursanticonceptie is voor de proefpersoon;
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist;
• Patiënten met hormoonreceptorpositieve en/of HER2-positieve borstkanker komen alleen in aanmerking voor het onderzoek als hun ziekte refractair wordt geacht voor respectievelijk hormonale of anti-HER2-middelen en geen verdere hormonale of anti-HER2-behandeling geïndiceerd is;
• Aantonen van adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in het protocol, alle screeningslaboratoria moeten binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling worden uitgevoerd;
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd dienen een negatieve urine- of serumzwangerschap te hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist;
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd (Sectie 5.7.2) moeten bereid zijn om een ​​adequate anticonceptiemethode te gebruiken, zoals beschreven in Sectie 5.7.2 - Anticonceptie, voor het verloop van het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie. Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en voorkeursanticonceptie is voor de proefpersoon;
• Mannelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden (rubriek 5.7.1) moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken zoals uiteengezet in rubriek 5.7.1- Anticonceptie, beginnend met de eerste dosis studietherapie tot 120 dagen na de laatste dosis studietherapie. Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en geprefereerde anticonceptie is voor de proefpersoon.

Uitsluitingscriteria:

• Momenteel deelneemt en onderzoekstherapie krijgt of heeft deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksmiddel en studietherapie heeft gekregen of een onderzoeksapparaat heeft gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling;
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling;
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis);
• Overgevoeligheid voor pembrolizumab of een van de hulpstoffen;
• Heeft eerder een monoklonaal antilichaam (mAb) tegen kanker gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend;
• Eerder chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling heeft gehad binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel. Opmerking 1: proefpersonen met ≤ graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek. Opmerking 2: Als proefpersonen een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen.
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker;
• Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergroting van de hersenen metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit;
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling;
• Heeft een voorgeschiedenis van, of enig bewijs van, actieve, niet-infectieuze pneumonitis;
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist;
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker;
• Heeft psychiatrische of verslavingsstoornissen gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren;
• zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling;
• eerder is behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel;
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen);
• Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd);
• Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin gekregen. Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.