PLX51107 en Azacitidine bij de behandeling van patiënten met acute myeloïde leukemie of myelodysplastisch syndroom

Inclusiecriteria:

• Diagnose van

  • AML (classificatiedefinitie van de Wereldgezondheidsorganisatie [WHO] van >= 20% explosies), of
  • MDS intermediate-2 score of met > 10% blasten, inclusief: MDS, myeloproliferatief neoplasma (MPN) met 10% blasten of meer, of MDS/MPN 10% blasten of meer
• Patiënten die ten minste één eerdere therapie voor AML of MDS hebben gekregen, komen in aanmerking. Elke eerdere therapie voor AML of MDS wordt geteld als een eerdere berging

• Bij afwezigheid van snel voortschrijdende ziekte zal het interval tussen de voorafgaande behandeling en het tijdstip van aanvang van de protocoltherapie ten minste 2 weken zijn voor cytotoxische middelen of ten minste 5 halfwaardetijden voor cytotoxische/niet-cytotoxische middelen. De halfwaardetijd voor de therapie in kwestie zal gebaseerd zijn op gepubliceerde farmacokinetische literatuur (samenvattingen, manuscripten, onderzoekersbrochures of handleidingen voor geneesmiddeltoediening) en zal worden gedocumenteerd in het geschiktheidsdocument voor het protocol. Het gebruik van chemotherapeutica of antileukemiemiddelen is tijdens het onderzoek niet toegestaan ​​met de volgende uitzonderingen:

  • Intrathecale (IT) therapie voor patiënten met gecontroleerde leukemie van het centrale zenuwstelsel (CZS), ter beoordeling van de hoofdonderzoeker (PI). Gecontroleerde CZS-leukemie wordt gedefinieerd door de afwezigheid van actieve klinische tekenen van CZS-ziekte en geen bewijs van CZS-leukemie bij de meest recente 2 gelijktijdige cerebrospinale vloeistof (CSF)-evaluaties
  • Het gebruik van één dosis cytarabine (tot 2 g/m^2) of hydroxyurea voor patiënten met snel proliferatieve ziekte is toegestaan ​​vóór aanvang van de studietherapie en gedurende de eerste vier weken van de therapie. Deze medicijnen worden geregistreerd op het casusrapport.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-2
• Gemeten of berekende creatinineklaring >= 60 ml/min (tenzij beschouwd als vanwege leukemie)
• Totaal bilirubine < 1,8 mg/dl (tenzij de toename het gevolg is van hemolyse, aangeboren afwijking of leukemie)
• Transaminasen (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) < 2,5 x bovengrens van normaal (ULN) (tenzij overwogen vanwege leukemie)
• Kaliumspiegels moeten binnen de institutionele normale limieten liggen (tenzij dit wordt overwogen vanwege leukemie)
• Magnesiumspiegels moeten binnen de institutionele normale limieten liggen (tenzij dit wordt overwogen vanwege leukemie)
• Calcium (genormaliseerd voor albumine) niveaus moeten binnen de institutionele normale limieten liggen (tenzij overwogen vanwege leukemie)
• Mogelijkheid om orale medicatie in te nemen
• Mogelijkheid om ondertekende geïnformeerde toestemming te begrijpen en te geven voorafgaand aan studiegerelateerde procedures en om te voldoen aan alle studievereisten
• Baseline linkerventrikelejectiefractie door echocardiogram (ECHO) of multigated acquisitiescan (MUGA) >= 50%
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten binnen 7 dagen een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben. Mannen moeten ermee instemmen geen kind te verwekken en ermee instemmen een condoom te gebruiken als zijn partner in de vruchtbare leeftijd is
• WOCBP moet geschikte anticonceptiemethode(n) gebruiken. WOCBP moet een adequate methode gebruiken om zwangerschap te voorkomen tot na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn (d.w.z. die postmenopauzaal of chirurgisch onvruchtbaar zijn) en mannen met azoöspermie hebben geen anticonceptie nodig

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met een bekende significante verslechtering van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-ziekte die de absorptie van PLX51107 aanzienlijk kan veranderen
• Patiënten met een andere bekende gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening, inclusief maar niet beperkt tot diabetes, cardiovasculaire aandoeningen inclusief hypertensie, nierziekte of actieve ongecontroleerde infectie, die deelname aan het onderzoek in gevaar zou kunnen brengen. Patiënten op actieve antineoplastische of bestralingstherapie voor een gelijktijdige maligniteit op het moment van screening. Onderhoudstherapie, hormonale therapie of therapie met steroïden voor goed gecontroleerde maligniteit is toegestaan
• Patiënten met een bekende positieve humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B- of C-infectie door serologie, met uitzondering van degenen met een niet-detecteerbare virale lading binnen 3 maanden. (HIV-testen en hepatitis B- of C-testen zijn niet vereist voorafgaand aan deelname aan de studie). Personen met serologisch bewijs van eerdere vaccinatie tegen het hepatitis B-virus (HBV) (d.w.z. hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen negatief [HBs Ag-] en hepatitis B oppervlakte-antilichaam positief [HBs+]) mogen deelnemen
• Patiënten met gevorderde kwaadaardige levertumoren
• Patiënten met bekende overgevoeligheid voor AZA of mannitol
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
• Patiënten die sterke CYP3A4- en CYP2C8-remmers of -inductoren of CYP3A4-substraatgeneesmiddelen met een smal therapeutisch bereik krijgen, ingenomen binnen 14 dagen of 5 geneesmiddelhalfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is, vóór aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel
• Patiënten die binnen 14 dagen (of 5 halfwaardetijden) antikankertherapie hebben gekregen waarbij alle toxiciteiten verdwenen tot graad 1 of minder. Geen immuuntherapie of andere biologische therapie (andere monoklonale antilichamen of antilichaam-geneesmiddelconjugaten [ADC's]) binnen 28 dagen van cyclus 1 dag 1