PLX51107 e Azacitidina nel trattamento di pazienti con leucemia mieloide acuta o sindrome mielodisplastica

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di

  • LMA (definizione di classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità [OMS] di >= 20% di blasti), o
  • Punteggio MDS intermedio-2 o con > 10% blasti, per includere: MDS, neoplasia mieloproliferativa (MPN) con 10% blasti o più, o MDS/MPN 10% blasti o più
• Saranno idonei i pazienti che hanno ricevuto almeno una terapia precedente per AML o per MDS. Qualsiasi terapia precedente per AML o MDS verrà conteggiata come salvataggio precedente

• In assenza di malattia in rapida progressione, l'intervallo dal trattamento precedente al momento dell'inizio della terapia del protocollo sarà di almeno 2 settimane per agenti citotossici o almeno 5 emivite per agenti citotossici/non citotossici. L'emivita per la terapia in questione si baserà sulla letteratura farmacocinetica pubblicata (abstract, manoscritti, brochure per investigatori o manuali di somministrazione di farmaci) e sarà documentata nel documento di ammissibilità del protocollo. L'uso di agenti chemioterapici o antileucemici non è consentito durante lo studio con le seguenti eccezioni:

  • Terapia intratecale (IT) per pazienti con leucemia controllata del sistema nervoso centrale (SNC) a discrezione del ricercatore principale (PI). La leucemia controllata del SNC è definita dall'assenza di segni clinici attivi di malattia del SNC e nessuna evidenza di leucemia del SNC nelle più recenti 2 valutazioni simultanee del liquido cerebrospinale (CSF)
  • L'uso di una dose di citarabina (fino a 2 g/m^2) o idrossiurea per i pazienti con malattia rapidamente proliferativa è consentito prima dell'inizio della terapia in studio e per le prime quattro settimane di terapia. Questi farmaci saranno registrati nel modulo di case-report.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Clearance della creatinina misurata o calcolata >= 60 mL/min (a meno che non sia considerata dovuta a leucemia)
• Bilirubina totale < 1,8 mg/dL (a meno che l'aumento non sia dovuto a emolisi, malattia congenita o leucemia)
• Transaminasi (glutammato piruvato sierico transaminasi [SGPT]) < 2,5 x limite superiore della norma (ULN) (a meno che non sia considerato dovuto a leucemia)
• I livelli di potassio dovrebbero essere entro i limiti normali istituzionali (a meno che non siano considerati dovuti alla leucemia)
• I livelli di magnesio dovrebbero essere entro i limiti normali istituzionali (a meno che non siano considerati dovuti alla leucemia)
• I livelli di calcio (normalizzati per l'albumina) devono rientrare nei limiti normali istituzionali (a meno che non siano considerati dovuti alla leucemia)
• Capacità di assumere farmaci per via orale
• Capacità di comprendere e fornire il consenso informato firmato prima di qualsiasi procedura correlata allo studio e di rispettare tutti i requisiti dello studio
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra al basale mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multigate (MUGA) >= 50%
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni. Gli uomini devono accettare di non generare un figlio e accettare di usare il preservativo se il suo partner è in età fertile
• Il WOCBP deve utilizzare uno o più metodi contraccettivi appropriati. Il WOCBP deve utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza fino a dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale. Le donne che non sono in età fertile (cioè che sono in postmenopausa o chirurgicamente sterili) così come gli uomini con azoospermia non necessitano di contraccezione

Criteri di esclusione:

• Pazienti con compromissione significativa nota della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare significativamente l'assorbimento di PLX51107
• - Pazienti con qualsiasi altra condizione medica concomitante nota grave e/o incontrollata, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, diabete, malattie cardiovascolari inclusa ipertensione, malattie renali o infezioni attive non controllate, che potrebbero compromettere la partecipazione allo studio. Pazienti in terapia antineoplastica attiva o radioterapia per un tumore maligno concomitante al momento dello screening. È consentita la terapia di mantenimento, la terapia ormonale o la terapia steroidea per tumori maligni ben controllati
• Pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo noto, infezione da epatite B o C da sierologia, ad eccezione di quelli con una carica virale non rilevabile entro 3 mesi. (Il test dell'HIV e il test dell'epatite B o C non sono richiesti prima dell'ingresso nello studio). Possono partecipare i soggetti con evidenza sierologica di precedente vaccinazione contro il virus dell'epatite B (HBV) (cioè antigene di superficie del virus dell'epatite B negativo [HBs Ag-] e positivo per l'anticorpo di superficie dell'epatite B [HBs+])
• Pazienti con tumori epatici maligni avanzati
• Pazienti con nota ipersensibilità all'AZA o al mannitolo
• Donne in gravidanza o che allattano
• Pazienti che ricevono forti inibitori o induttori del CYP3A4 e CYP2C8 o farmaci substrato del CYP3A4 con un intervallo terapeutico ristretto, assunti entro 14 giorni o 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia il più lungo, prima dell'inizio del farmaco in studio
• Pazienti che hanno ricevuto una terapia antitumorale entro 14 giorni (o 5 emivite) con tutte le tossicità risolte al grado 1 o inferiore. Nessuna terapia immunitaria o altra terapia biologica (altri anticorpi monoclonali o coniugati farmaco-anticorpo [ADC]) entro 28 giorni dal ciclo 1 giorno 1