PLX51107 y azacitidina en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda o síndrome mielodisplásico

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de

  • AML (definición de clasificación de la Organización Mundial de la Salud [OMS] de >= 20 % de blastos), o
  • MDS puntuación intermedia-2 o con > 10 % de blastos, para incluir: MDS, neoplasia mieloproliferativa (MPN) con 10 % de blastos o más, o MDS/MPN con 10 % de blastos o más
• Serán elegibles los pacientes que hayan recibido al menos una terapia previa para AML o para SMD. Cualquier terapia previa para AML o MDS se contará como rescate previo

• En ausencia de una enfermedad que progrese rápidamente, el intervalo desde el tratamiento previo hasta el momento del inicio de la terapia del protocolo será de al menos 2 semanas para los agentes citotóxicos o de al menos 5 semividas para los agentes citotóxicos/no citotóxicos. La vida media de la terapia en cuestión se basará en la literatura farmacocinética publicada (resúmenes, manuscritos, folletos para investigadores o manuales de administración de medicamentos) y se documentará en el documento de elegibilidad del protocolo. No se permite el uso de agentes quimioterapéuticos o antileucémicos durante el estudio con las siguientes excepciones:

  • Terapia intratecal (IT) para pacientes con leucemia controlada del sistema nervioso central (SNC) a discreción del investigador principal (PI). La leucemia del SNC controlada se define por la ausencia de signos clínicos activos de enfermedad del SNC y sin evidencia de leucemia del SNC en las 2 evaluaciones simultáneas de líquido cefalorraquídeo (LCR) más recientes.
  • Se permite el uso de una dosis de citarabina (hasta 2 g/m^2) o hidroxiurea para pacientes con enfermedad rápidamente proliferativa antes del inicio de la terapia del estudio y durante las primeras cuatro semanas de terapia. Estos medicamentos se registrarán en el formulario de informe de caso.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2
• Depuración de creatinina medida o calculada >= 60 ml/min (a menos que se considere debido a leucemia)
• Bilirrubina total < 1,8 mg/dL (a menos que el aumento se deba a hemólisis, trastorno congénito o leucemia)
• Transaminasas (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) < 2,5 x límite superior normal (ULN) (a menos que se considere debido a leucemia)
• Los niveles de potasio deben estar dentro de los límites institucionales normales (a menos que se considere debido a la leucemia)
• Los niveles de magnesio deben estar dentro de los límites normales institucionales (a menos que se considere debido a la leucemia)
• Los niveles de calcio (normalizados para la albúmina) deben estar dentro de los límites institucionales normales (a menos que se considere debido a la leucemia)
• Capacidad para tomar medicamentos orales.
• Capacidad para comprender y proporcionar un consentimiento informado firmado antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio y para cumplir con todos los requisitos del estudio
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo basal por ecocardiograma (ECHO) o escaneo de adquisición multigated (MUGA) >= 50%
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días. Los hombres deben aceptar no engendrar un hijo y aceptar usar un condón si su pareja está en edad fértil.
• WOCBP debe usar métodos anticonceptivos apropiados. WOCBP debe utilizar un método adecuado para evitar el embarazo hasta después de la última dosis del fármaco en investigación. Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente), así como los hombres con azoospermia, no requieren anticoncepción

Criterio de exclusión:

• Pacientes con deterioro significativo conocido de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de PLX51107
• Pacientes con cualquier otra afección médica grave y/o no controlada concurrente conocida, incluidas, entre otras, diabetes, enfermedad cardiovascular, incluida hipertensión, enfermedad renal o infección activa no controlada, que podría comprometer la participación en el estudio. Pacientes en terapia antineoplásica activa o radioterapia por una neoplasia maligna concurrente en el momento de la selección. Se permite la terapia de mantenimiento, la terapia hormonal o la terapia con esteroides para la malignidad bien controlada.
• Pacientes con infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo conocido, hepatitis B o C por serología, a excepción de aquellos con carga viral indetectable en los últimos 3 meses. (No se requieren pruebas de VIH ni de hepatitis B o C antes de ingresar al estudio). Los sujetos con evidencia serológica de vacunación previa contra el virus de la hepatitis B (VHB) (es decir, antígeno de superficie del virus de la hepatitis B negativo [HBs Ag-] y anticuerpos de superficie de la hepatitis B positivos [HBs+]) pueden participar
• Pacientes con tumores hepáticos malignos avanzados
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a AZA o manitol
• Mujeres que están embarazadas o están amamantando
• Pacientes que reciben inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 y CYP2C8 o fármacos sustrato de CYP3A4 con un rango terapéutico estrecho, tomados dentro de los 14 días o 5 semividas del fármaco, lo que sea más largo, antes del inicio del fármaco del estudio
• Pacientes que han recibido terapia contra el cáncer dentro de los 14 días (o 5 vidas medias) con todas las toxicidades resueltas a grado 1 o menos. Sin terapia inmunológica u otra terapia biológica (otros anticuerpos monoclonales o conjugados de anticuerpo-fármaco [ADC]) dentro de los 28 días del ciclo 1 día 1