PLX51107 и азацитидин в лечении пациентов с острым миелоидным лейкозом или миелодиспластическим синдромом

Критерии включения:

• Диагностика

  • ОМЛ (классификационное определение Всемирной организации здравоохранения [ВОЗ] >= 20% бластов) или
  • Средний балл МДС-2 или с > 10% бластов, включая: МДС, миелопролиферативное новообразование (МПН) с 10% бластов или более или МДС/МПН с 10% бластов или более
• Пациенты, получившие по крайней мере одно предшествующее лечение ОМЛ или МДС, будут иметь право на участие. Любая предыдущая терапия ОМЛ или МДС будет считаться предшествующим спасением.

• При отсутствии быстро прогрессирующего заболевания интервал от предшествующего лечения до времени начала протокольной терапии будет составлять не менее 2 недель для цитотоксических агентов или не менее 5 периодов полувыведения для цитотоксических/нецитотоксических агентов. Период полувыведения для рассматриваемой терапии будет основываться на опубликованной фармакокинетической литературе (рефераты, рукописи, брошюры исследователей или руководства по применению лекарственных средств) и будет задокументирован в документе о приемлемости протокола. Применение химиотерапевтических или противолейкозных препаратов во время исследования не допускается, за следующими исключениями:

  • Интратекальная (ИТ) терапия у пациентов с контролируемым лейкозом центральной нервной системы (ЦНС) по усмотрению главного исследователя (ИП). Контролируемый лейкоз ЦНС определяется отсутствием активных клинических признаков заболевания ЦНС и отсутствием признаков лейкоза ЦНС при двух последних одновременных исследованиях спинномозговой жидкости (ЦСЖ).
  • Применение одной дозы цитарабина (до 2 г/м^2) или гидроксимочевины у пациентов с быстропролиферативным заболеванием разрешено до начала исследуемой терапии и в течение первых четырех недель терапии. Эти лекарства будут зарегистрированы в форме истории болезни.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2
• Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина >= 60 мл/мин (за исключением случаев, связанных с лейкемией)
• Общий билирубин < 1,8 мг/дл (если повышение не связано с гемолизом, врожденным заболеванием или лейкемией)
• Трансаминазы (глутамат-пируват-трансаминаза сыворотки [SGPT]) < 2,5 x верхний предел нормы (ULN) (если не считается, что это связано с лейкемией)
• Уровни калия должны быть в пределах нормы учреждения (если не считается, что это связано с лейкемией)
• Уровни магния должны быть в пределах установленной нормы (за исключением случаев, связанных с лейкемией).
• Уровни кальция (нормализованные по альбумину) должны быть в пределах установленной нормы (если не считается, что это связано с лейкемией).
• Возможность перорального приема лекарств
• Способность понимать и предоставлять подписанное информированное согласие до любых процедур, связанных с исследованием, и соблюдать все требования исследования.
• Исходная фракция выброса левого желудочка по данным эхокардиограммы (ЭХО) или многоканального сканирования (MUGA) >= 50%
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней. Мужчины должны согласиться не быть отцом ребенка и согласиться использовать презерватив, если его партнерша имеет детородный потенциал.
• WOCBP должны использовать соответствующие методы контрацепции. WOCBP должен использовать адекватный метод, чтобы избежать беременности до приема последней дозы исследуемого препарата. Женщины, не способные к деторождению (т. е. находящиеся в постменопаузе или хирургически бесплодные), а также мужчины с азооспермией не нуждаются в контрацепции.

Критерий исключения:

• Пациенты с известными значительными нарушениями функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболеваниями ЖКТ, которые могут значительно изменить абсорбцию PLX51107.
• Пациенты с любым другим известным сопутствующим тяжелым и/или неконтролируемым заболеванием, включая, помимо прочего, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, включая гипертонию, заболевание почек или активную неконтролируемую инфекцию, которые могут поставить под угрозу участие в исследовании. Пациенты, получающие активную противоопухолевую или лучевую терапию по поводу сопутствующего злокачественного новообразования на момент скрининга. Поддерживающая терапия, гормональная терапия или стероидная терапия при хорошо контролируемом злокачественном новообразовании разрешены.
• Пациенты с подтвержденным положительным результатом серологического исследования вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатита В или С, за исключением пациентов с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 3 месяцев. (Тестирование на ВИЧ и гепатит B или C не требуется перед включением в исследование). Субъекты с серологическими признаками предшествующей вакцинации против вируса гепатита В (HBV) (т. е. отрицательные по поверхностному антигену вируса гепатита В [HBs Ag-] и положительные по поверхностным антителам к гепатиту В [HBs+]) могут участвовать
• Пациенты с запущенными злокачественными опухолями печени
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к AZA или манниту
• Женщины, которые беременны или кормят грудью
• Пациенты, которые получают сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4 и CYP2C8 или препараты-субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, принимаемые в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что дольше, до начала приема исследуемого препарата.
• Пациенты, получавшие противораковую терапию в течение 14 дней (или 5 периодов полувыведения) со всеми проявлениями токсичности, разрешенными до 1 степени или ниже. Нет иммунотерапии или другой биологической терапии (другие моноклональные антитела или конъюгаты антитело-лекарственное средство [ADCs]) в течение 28 дней цикла 1 день 1