Diagnostisch onderzoek bij patiënten met zeldzame ziekten - Het oplossen van de onopgeloste zeldzame ziekten (AnDDI-Solve-RD)

De meeste diagnostisch onopgeloste zeldzame ziekten hebben een genetische oorzaak. Deze oorzaken zijn niet gevonden bij toepassing van de huidige methodologieën vanwege technische beperkingen (bijv. herhaalde uitbreidingen, veranderingen in niet-coderende (intronische) regio's) of, hoewel methodisch vastgelegd, hun pathofysiologische betekenis, maar niet geclassificeerd als klinisch relevant. Een her- en meta-analyse van bestaande datasets met nieuwe algoritmen en statistische modellen, evenals de aanvulling met andere omics-technologieën, gevolgd door functionele vervolgstudies in geschikte ziektemodellen (bijv. patiëntcellijnen) maakt het mogelijk om aanvullende oorzaken van ziekten op te helderen en de diagnose van erfelijke ziekten te verbeteren. Naast het directe onderzoek van getroffen personen speelt de analyse van gezonde gezinsleden, bijvoorbeeld van ouders, een belangrijke rol in een zogenaamde trio-analyse, vooral bij het efficiënt filteren van de uitgebreide datasets voor nieuw gecreëerde veranderingen, dus -genaamd de novo- Varianten (nieuwe mutaties). In het kader van de geschetste analyses kunnen nieuwe ziektegenen gevonden en gevalideerd worden. De vergaarde wetenschappelijke kennis dankzij een beter begrip van basale celbiologische mechanismen kan bijdragen aan de ontwikkeling van gerichte therapeutische benaderingen.

In deze context is het Solve-RD-project opgezet en gefinancierd door de Europese Unie met de ambitie om grote aantallen zeldzame ziekten, waarvoor een moleculaire oorzaak nog niet bekend is, op te lossen door geavanceerde gecombineerde omics-benaderingen, en om de diagnostiek van zeldzame ziekten te verbeteren. zieke patiënten. Solve-RD integreert volledig met de nieuw gevormde Europese referentienetwerken (ERN's) voor zeldzame ziekten, en met name de ERN-RND, -EURO-NMD, -ITHACA en -GENTURIS. Het AnDDI-Rares netwerk is volledig aangesloten bij het ERN ITHACA netwerk en zal actief bijdragen aan het project, door de ambitie om kennis over genen, genomische varianten en fenotypes te delen.

Het project zal eerst 18.000 negatieve exomen van de verschillende ERN's opnieuw analyseren, uitgevoerd in een diagnostische of onderzoekscontext (verzameling van biomateriaal, klinische/fenotypische gegevens plus sequencing van de volgende generatie is al uitgevoerd, en de patiënt/familie heeft eerder schriftelijk overeengekomen dat hun monster kan worden gebruikt voor onderzoek met betrekking tot hun ziekte, zonder dat studiegerelateerde aanwezigheid vereist is. Het project zal ook nieuwe multi-omics-analyses voorstellen met nieuwe monsters die nodig zijn bij 500 patiënten en hun ouders in totaal, wat het AnDDI-Solve-RD-project rechtvaardigt.