Diagnostische Forschung bei Patienten mit seltenen Krankheiten – Lösung der ungelösten seltenen Krankheiten (AnDDI-Solve-RD)

Die meisten diagnostisch ungelösten seltenen Krankheiten haben eine genetische Ursache. Diese Ursachen wurden mit den aktuellen Methoden aufgrund technischer Einschränkungen nicht gefunden (z. Wiederholungsexpansionen, Veränderungen in nicht-kodierenden (intronischen) Regionen) oder, obwohl methodisch erfasst, ihre pathophysiologische Bedeutung, aber nicht als klinisch relevant eingestuft. Eine Re- und Metaanalyse bestehender Datensätze mit neuen Algorithmen und statistischen Modellen sowie die Ergänzung mit anderen Omics-Technologien, gefolgt von funktionellen Folgestudien in geeigneten Krankheitsmodellen (z.B. Patientenzelllinien) ermöglicht es, weitere Krankheitsursachen aufzuklären und die Diagnostik von Erbkrankheiten zu verbessern. Neben der direkten Untersuchung von Betroffenen spielt die Analyse gesunder Familienmitglieder, beispielsweise von Eltern, in einer sogenannten Trio-Analyse eine wichtige Rolle, insbesondere bei der effizienten Filterung der umfangreichen Datensätze nach neu entstandenen Veränderungen, so -genannt de novo- Varianten (neue Mutationen). Im Rahmen der skizzierten Analysen können neue Krankheitsgene gefunden und validiert werden. Der wissenschaftliche Erkenntnisgewinn durch ein besseres Verständnis grundlegender zellbiologischer Mechanismen kann zur Entwicklung zielgerichteter Therapieansätze beitragen.

In diesem Zusammenhang wurde das Solve-RD-Projekt von der Europäischen Union mit dem Ziel aufgebaut und finanziert, eine große Anzahl seltener Krankheiten, für die eine molekulare Ursache noch nicht bekannt ist, durch ausgeklügelte kombinierte Omics-Ansätze zu lösen und die Diagnose seltener Krankheiten zu verbessern Krankheitspatienten. Solve-RD lässt sich vollständig in die neu gegründeten Europäischen Referenznetzwerke (ERNs) für seltene Krankheiten integrieren, insbesondere in ERN-RND, -EURO-NMD, -ITHACA und -GENTURIS. Das AnDDI-Rares-Netzwerk ist vollständig mit dem ERN ITHACA-Netzwerk verbunden und wird aktiv zum Projekt beitragen, indem es das Ziel verfolgt, Wissen über Gene, genomische Varianten und Phänotypen auszutauschen.

Das Projekt wird zunächst 18.000 negative Exome aus den verschiedenen ERNs erneut analysieren, die in einem diagnostischen oder Forschungskontext durchgeführt werden (Sammlung von Biomaterial, klinischen/phänotypischen Daten sowie Next-Generation-Sequenzierung wurde bereits durchgeführt, und der Patient/die Familie hat zuvor schriftlich zugestimmt, dass ihre Probe könnte für Forschungszwecke im Zusammenhang mit ihrer Krankheit verwendet werden, ohne dass eine studienbezogene Anwesenheit erforderlich wäre. Das Projekt wird auch neue Multi-Omics-Analysen mit neuen Proben vorschlagen, die bei insgesamt 500 Patienten und ihren Eltern benötigt werden, was das AnDDI-Solve-RD-Projekt rechtfertigt.