Binimetinib Encorafenib Pembrolizumab +/- stereotactische radiochirurgie bij BRAFV600-melanoom met hersenmetastase (BEPCOME-MB)

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven voorafgaand aan eventuele proefspecifieke procedures.
2. Leeftijd ≥18 jaar oud.
3. Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0-1.
4. Histologisch bevestigd stadium IV M1d huidmelanoom of onbekend primair melanoom dat uitgezaaid is naar de hersenen.
5. Aanwezigheid van BRAFV600E/K/D/R-mutatie volgens een lokaal gevalideerde BRAF-assay.
6. Kandidatuur voor SRS-therapie gevalideerd door de radiotherapeut-oncoloog en/of neurochirurg van het onderzoekscentrum. Dit moet worden gedocumenteerd in het patiëntendossier.
7. Afwezigheid van eerdere systemische behandeling met BRAF-remmers, MEK-remmers of anti-PD-1 voor gemetastaseerd melanoom op afstand. Patiënten die dergelijke behandelingen als adjuvante therapie hebben ondergaan, zijn toegestaan ​​op voorwaarde dat de adjuvante behandeling gedurende 6 maanden of langer is stopgezet.

8. Niet meer dan één eerdere lokale intracraniale therapie voor één laesie (bijv. craniotomie, SRS).

   Opmerking: De behandeling met stereotactische radiochirurgie moet ≥14 dagen vóór randomisatie zijn voltooid en deze laesie kan geen doellaesie zijn voor radiochirurgie.

9. In staat om gadolinium-versterkte MRI te ondergaan.

10. Ten minste één meetbare intracraniale laesie waarvoor aan alle volgende criteria moet worden voldaan:

    1. Eerder onbehandeld (geen lokale therapie inclusief lokale radiotherapie, resectie, radiochirurgie) of progressief na eerdere lokale therapie.
    2. Langste diameter ≥5 mm zoals bepaald met contrastversterkte MRI. De langste diameter ≥3 mm is acceptabel voor andere IC-laesies, op voorwaarde dat er ten minste één laesie ≥5 mm is.
    3. Cumulatief intracraniaal doelvolume ≤12 cmᵌ zoals bepaald met contrastversterkte MRI.
11. Alle eerdere aan kankerbehandeling gerelateerde toxiciteiten (behalve alopecia en laboratoriumwaarden) moeten verdwenen zijn of Graad 1 volgens NCI-CTCAE v5.0.
12. Kan orale medicatie doorslikken en vasthouden en mag geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen hebben die de absorptie kunnen beïnvloeden (malabsorptiesyndroom, grote resectie van de maag of darmen).

13. Adequate beenmerg-, orgaanfunctie- en laboratoriumparameters gedefinieerd als volgt (aan alle criteria moet worden voldaan):

    1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x 10⁹/L;
    2. Hemoglobine ≥9 g/dl zonder transfusies;
    3. Bloedplaatjes ≥100 x 10⁹/L zonder transfusies;
    4. Aspartaataminotransferase en alanineaminotransferase ≤2,5 × bovengrens van normaal (ULN); ≤5 x ULN is acceptabel voor patiënten met levermetastasen;
    5. Totaal bilirubine ≤2 x ULN;
    6. Creatinine ≤1,5 ​​mg/dl, of berekende creatinineklaring ≥50 ml/min (zoals bepaald met de MDRD-methode).

14. Adequate hartfunctie, gedefinieerd als het volgende (aan alle criteria moet worden voldaan):

    • Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥ lokale ondergrens van normaal (LLN) zoals bepaald door een multigated acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram;
    • Basislijn QT-interval gecorrigeerd voor hartslag QTc ≤ 480 ms volgens lokale standaardformule.
15. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) of mannen moeten ermee instemmen zich te onthouden van seksuele activiteit of geschikte anticonceptie te gebruiken voor de duur van de studiebehandeling en gedurende 120 dagen na voltooiing van de behandeling. Mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen gedurende deze periode geen sperma te doneren.
16. Patiënt aangesloten bij of begunstigde van het lokale socialezekerheidsstelsel of gelijkwaardig.
17. Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van behandeling en geplande bezoeken, en onderzoeken inclusief follow-up.

Uitsluitingscriteria:

1. Meer dan 10 intracraniale metastasen.
2. Aanwezigheid van neurologische symptomen die verband houden met intracraniële metastasen die leiden tot een verandering van de ECOG-prestatiestatus naar 2 of meer of die onmiddellijke bestraling vereisen.
3. Oculair melanoom.
4. Hersenmetastasen die onmiddellijke neurochirurgie noodzakelijk maken.
5. Elke eerdere behandeling met volledige hersenbestraling.

6. Aanwezigheid van leptomeningeale ziekte of enige parenchymale hersenmetastase >30 mm langste diameter.

   Opmerking: Op MRI is de meest voorkomende bevinding van leptomeningeale ziekte piale aankleuring en nodulariteit, meestal over de cerebrale convexiteiten, in de basale reservoirs, op het tentorium of in de ventriculaire ependymale oppervlakken.

7. Huidig ​​of verwacht gebruik van een sterke remmer van CYP3A4.
8. Voorgeschiedenis van maligniteit anders dan de onderzochte ziekte die optrad binnen 3 jaar na inschrijving in de studie, met uitzondering van: volledig gereseceerde niet-melanoom huidkanker of indolente tweede maligniteiten.
9. Alle ernstige of onstabiele reeds bestaande medische aandoeningen (afgezien van de hierboven vermelde maligniteitsuitzonderingen), psychiatrische stoornissen of andere aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of de naleving van de onderzoeksprocedures kunnen verstoren.
10. Bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) (patiënten met laboratoriumbewijs van genezen HBV en/of HCV zijn toegestaan).

11. Een voorgeschiedenis of bewijs van cardiovasculair risico, waaronder een van de volgende:

    1. Linkerventrikelejectiefractie < lokale LLN zoals bepaald door een MUGA-scan of echocardiogram;
    2. Een QT-interval gecorrigeerd voor hartslag QTc > 480 ms volgens de lokale standaardformule;

    3. Een geschiedenis of bewijs van huidige klinisch significante ongecontroleerde aritmieën.

       Opmerking: Patiënten met boezemfibrilleren die >30 dagen voorafgaand aan randomisatie onder controle waren, komen in aanmerking.

    4. Een voorgeschiedenis of bewijs van huidig ​​>Klasse II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door de richtlijnen van de New York Heart Association;
    5. Behandeling refractaire hypertensie gedefinieerd als een systolische bloeddruk van >140 mmHg en/of diastolische bloeddruk >90 mmHg, die niet onder controle kan worden gebracht met antihypertensiva;
    6. Patiënten met intracardiale defibrillatoren;
    7. Een voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct of onstabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek of stenting minder dan 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.
12. Een geschiedenis of actueel bewijs van occlusie van de retinale ader.
13. Bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid voor geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan de onderzoeksbehandelingen en hun hulpstoffen.
14. Erfelijke problemen van galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie
15. Deelname aan een ander therapeutisch onderzoek binnen de 30 dagen voorafgaand aan randomisatie
16. Zwangere of zogende vrouw. Opmerking: WOCBP moet binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving een negatieve serumzwangerschapstest hebben.
17. Geschiedenis van, of actieve interstitiële longziekte of (niet-infectieuze) pneumonitis.
18. Actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, waaronder colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn (patiënten met vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen waarvan niet wordt verwacht dat ze terugkeren als er geen externe trigger is, mogen zich inschrijven).
19. Diagnose van immunodeficiëntie of systemische chronische steroïdetherapie (≥ 10 mg/dag prednison of equivalent) of een immunosuppressieve therapie 7 dagen vóór de geplande datum voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Topische, geïnhaleerde, nasale en oftalmische steroïden zijn toegestaan.
20. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen.
21. Actieve infectie die systemische therapie vereist.
22. Bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis).
23. Transplantatie van allogeen weefsel/vast orgaan.
24. Persoon die van zijn vrijheid is beroofd of onder curatele of curatele staat.
25. Patiënt die om geografische, sociale of psychologische redenen niet wil of kan voldoen aan de medische follow-up die vereist is voor de studie