Binimetinib Encorafenib Pembrolizumab +/- Radiochirurgie stéréotaxique dans le mélanome BRAFV600 avec métastases cérébrales (BEPCOME-MB)

Critère d'intégration:

1. Fourni un consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique à l'essai.
2. Âgé ≥18 ans.
3. Un statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
4. Mélanome cutané de stade IV M1d confirmé histologiquement ou mélanome primitif inconnu métastatique au cerveau.
5. Présence de mutation BRAFV600E/K/D/R selon un test BRAF validé localement.
6. Candidature à la thérapie SRS validée par le radio-oncologue et/ou le neurochirurgien du centre investigateur. Cela doit être documenté dans le dossier du patient.
7. Absence de traitement systémique antérieur par inhibiteurs de BRAF, inhibiteurs de MEK ou anti-PD-1 pour le mélanome métastatique à distance. Les patients ayant reçu des traitements tels que la thérapie adjuvante sont autorisés à condition que le traitement adjuvant ait été arrêté depuis 6 mois ou plus.

8. Pas plus d'un traitement intracrânien local antérieur pour une lésion (par ex. craniotomie, SRS).

   Remarque : Le traitement par radiochirurgie stéréotaxique doit avoir été terminé ≥ 14 jours avant la randomisation et cette lésion ne peut pas être une lésion cible pour la radiochirurgie.

9. Capable de subir une IRM au gadolinium.

10. Au moins une lésion intracrânienne mesurable pour laquelle tous les critères suivants doivent être remplis :

    1. Précédemment non traité (pas de thérapie locale, y compris la radiothérapie locale, la résection, la radiochirurgie) ou évoluant après une thérapie locale précédente.
    2. Diamètre le plus long ≥ 5 mm tel que déterminé par IRM à contraste amélioré. Le diamètre le plus long ≥ 3 mm est acceptable pour les autres lésions CI à condition qu'il y ait au moins une lésion ≥ 5 mm.
    3. Volume cible intracrânien cumulé ≤ 12 cmᵌ tel que déterminé par IRM à contraste amélioré.
11. Toutes les toxicités liées au traitement anticancéreux antérieur (à l'exception de l'alopécie et des valeurs de laboratoire) doivent être résolues ou de grade 1 selon NCI-CTCAE v5.0.
12. Capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux et ne doit pas présenter d'anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant altérer l'absorption (syndrome de malabsorption, résection majeure de l'estomac ou des intestins).

13. Moelle osseuse adéquate, fonction des organes et paramètres de laboratoire définis comme suit (tous les critères doivent être remplis) :

    1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 x 10⁹/L ;
    2. Hémoglobine ≥9 g/dL sans transfusion ;
    3. Plaquettes ≥100 x 10⁹/L sans transfusion ;
    4. Aspartate aminotransférase et alanine aminotransférase ≤ 2,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ; ≤ 5 x LSN est acceptable pour les patients présentant des métastases hépatiques ;
    5. Bilirubine totale ≤ 2 x LSN ;
    6. Créatinine ≤ 1,5 mg/dL ou clairance de la créatinine calculée ≥ 50 mL/min (telle que déterminée à l'aide de la méthode MDRD).

14. Fonction cardiaque adéquate, définie comme suit (tous les critères doivent être remplis) :

    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ limite normale inférieure locale (LLN) telle que déterminée par un balayage ou un échocardiogramme d'acquisition multigate (MUGA) ;
    • Intervalle QT de base corrigé pour la fréquence cardiaque QTc ≤ 480 ms selon la formule standard locale.
15. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) ou les hommes doivent accepter de s'abstenir de toute activité sexuelle ou d'utiliser une contraception adéquate pendant la durée du traitement à l'étude et pendant 120 jours après la fin du traitement. Les participants masculins doivent accepter de s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.
16. Patient affilié ou bénéficiaire du régime local de sécurité sociale ou équivalent.
17. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'essai, y compris le traitement et les visites programmées, et les examens, y compris le suivi.

Critère d'exclusion:

1. Plus de 10 métastases intracrâniennes.
2. Présence de symptômes neurologiques liés à des métastases intracrâniennes qui induisent une altération de l'indice de performance ECOG à 2 ou plus ou nécessitent une radiothérapie immédiate.
3. Mélanome oculaire.
4. Métastases cérébrales nécessitant une neurochirurgie immédiate.
5. Tout traitement antérieur par radiothérapie du cerveau entier.

6. Présence d'une maladie leptoméningée ou de toute métastase cérébrale parenchymateuse> 30 mm de diamètre le plus long.

   Remarque : En IRM, la constatation la plus courante de la maladie leptoméningée est le rehaussement pial et la nodularité, généralement sur les convexités cérébrales, dans les citernes basales, sur la tente ou sur les surfaces épendymaires ventriculaires.

7. Utilisation actuelle ou prévue d'un inhibiteur puissant du CYP3A4.
8. Antécédents de malignité autre que la maladie à l'étude survenant dans les 3 ans suivant l'inscription à l'étude, à l'exception de : cancer de la peau non mélanique complètement réséqué ou tumeurs malignes secondaires indolentes.
9. Toute condition médicale préexistante grave ou instable (à l'exception des exceptions de malignité spécifiées ci-dessus), troubles psychiatriques ou autres conditions qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient interférer avec la sécurité du patient, l'obtention d'un consentement éclairé ou le respect des procédures d'étude.
10. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) (les patients présentant des preuves en laboratoire de guérison du VHB et/ou du VHC seront autorisés).

11. Antécédents ou preuves de risque cardiovasculaire, y compris l'un des éléments suivants :

    1. Fraction d'éjection ventriculaire gauche < LLN locale déterminée par un scanner MUGA ou un échocardiogramme ;
    2. Un intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque QTc > 480 ms selon la formule standard locale ;

    3. Antécédents ou preuves d'arythmies non contrôlées cliniquement significatives.

       Remarque : les patients atteints de fibrillation auriculaire contrôlés pendant plus de 30 jours avant la randomisation sont éligibles.

    4. Une histoire ou une preuve d'insuffisance cardiaque congestive actuelle> Classe II telle que définie par les directives de la New York Heart Association ;
    5. Hypertension réfractaire au traitement définie comme une pression artérielle systolique > 140 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 90 mmHg, qui ne peut être contrôlée par un traitement antihypertenseur ;
    6. Patients avec défibrillateurs intra-cardiaques ;
    7. Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde ou angor instable), d'angioplastie coronarienne ou de pose de stent moins de 6 mois avant l'inscription.
12. Antécédents ou preuves actuelles d'occlusion veineuse rétinienne.
13. Réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou idiosyncrasie aux médicaments chimiquement liés aux traitements à l'étude, et à leurs excipients.
14. Problèmes héréditaires d'intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose
15. Participation à un autre essai thérapeutique dans les 30 jours précédant la randomisation
16. Femme enceinte ou allaitante. Remarque : WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant l'inscription.
17. Antécédents ou maladie pulmonaire interstitielle active ou pneumonite (non infectieuse).
18. Maladie auto-immune active, connue ou suspectée ou antécédents documentés de maladie auto-immune, y compris la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn (sujets atteints de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique, ou d'affections ne devrait pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire).
19. Diagnostic d'immunodéficience ou de corticothérapie chronique systémique (≥ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou de tout traitement immunosuppresseur 7 jours avant la date prévue pour la première dose du traitement à l'étude. Les stéroïdes topiques, inhalés, nasaux et ophtalmiques sont autorisés.
20. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
21. Infection active nécessitant un traitement systémique.
22. Antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis).
23. Greffe allogénique de tissus/organes solides.
24. Personne privée de liberté ou sous garde ou tutelle.
25. Patient refusant ou incapable de se conformer au suivi médical requis par l'essai pour des raisons géographiques, sociales ou psychologiques