Биниметиниб Энкорафениб Пембролизумаб +/- Стереотаксическая радиохирургия при меланоме BRAFV600 с метастазами в головной мозг (BEPCOME-MB)

Критерии включения:

1. Предоставлено письменное информированное согласие до проведения каких-либо конкретных процедур исследования.
2. Возраст ≥18 лет.
3. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0-1.
4. Гистологически подтвержденная меланома кожи M1d стадии IV или неизвестная первичная меланома с метастазами в головной мозг.
5. Наличие мутации BRAFV600E/K/D/R в соответствии с локально подтвержденным анализом BRAF.
6. Кандидат на терапию СРС подтвержден онкологом-радиологом и/или нейрохирургом исследовательского центра. Это должно быть задокументировано в карте пациента.
7. Отсутствие предыдущего системного лечения ингибиторами BRAF, ингибиторами MEK или анти-PD-1 при отдаленных метастазах меланомы. Пациенты, получавшие такое лечение в качестве адъювантной терапии, допускаются при условии, что адъювантная терапия была прекращена на 6 месяцев или более.

8. Не более одной предшествующей местной внутричерепной терапии для одного поражения (например, трепанация черепа, SRS).

   Примечание: лечение стереотаксической радиохирургией должно быть завершено за ≥14 дней до рандомизации, и это поражение не может быть целевым поражением для радиохирургии.

9. Возможность пройти МРТ с контрастированием гадолинием.

10. По крайней мере одно измеримое внутричерепное поражение, для которого должны быть соблюдены все следующие критерии:

    1. Ранее не леченный (без местной терапии, включая местную лучевую терапию, резекцию, радиохирургию) или прогрессирующий после предшествующей местной терапии.
    2. Наибольший диаметр ≥5 мм по данным МРТ с контрастным усилением. Наибольший диаметр ≥3 мм приемлем для других поражений интерстициального цистита при наличии хотя бы одного поражения ≥5 мм.
    3. Совокупный внутричерепной объем мишени ≤12 смᵌ по данным МРТ с контрастным усилением.
11. Все предшествующие токсические эффекты, связанные с противораковым лечением (за исключением алопеции и лабораторных показателей), должны быть устранены или иметь степень 1 в соответствии с NCI-CTCAE v5.0.
12. Способен проглатывать и удерживать пероральные лекарства и не должен иметь каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут повлиять на всасывание (синдром мальабсорбции, обширная резекция желудка или кишечника).

13. Адекватный костный мозг, функция органов и лабораторные параметры определяются следующим образом (должны быть соблюдены все критерии):

    1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 x 10⁹/л;
    2. Гемоглобин ≥9 г/дл без трансфузий;
    3. Тромбоциты ≥100 x 10⁹/л без трансфузий;
    4. Аспартатаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза ≤2,5 × верхний предел нормы (ВГН); ≤5 x ULN приемлемо для пациентов с метастазами в печень;
    5. Общий билирубин ≤2 x ВГН;
    6. Креатинин ≤1,5 ​​мг/дл или расчетный клиренс креатинина ≥50 мл/мин (согласно определению методом MDRD).

14. Адекватная сердечная функция определяется следующим образом (все критерии должны быть соблюдены):

    • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ локального нижнего нормального предела (НГН), определяемая с помощью сканирования с множественным входом (MUGA) или эхокардиограммы;
    • Исходный интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений QTc ≤ 480 мс в соответствии с местной стандартной формулой.
15. Женщины детородного возраста (WOCBP) или мужчины должны согласиться воздерживаться от сексуальной активности или использовать адекватную контрацепцию в течение всего периода лечения и в течение 120 дней после завершения лечения. Участники мужского пола должны согласиться воздержаться от донорства спермы в течение этого периода.
16. Пациент, связанный с местной системой социального обеспечения или эквивалентной ей или являющийся ее бенефициаром.
17. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и запланированных посещений, а также обследований, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

1. Более 10 внутричерепных метастазов.
2. Наличие неврологических симптомов, связанных с внутричерепными метастазами, которые индуцируют изменение функционального статуса ECOG до 2 и более или требуют немедленного лучевого лечения.
3. Глазная меланома.
4. Метастазы в головной мозг требуют немедленного нейрохирургического вмешательства.
5. Любое предыдущее лечение облучением всего головного мозга.

6. Наличие лептоменингеальной болезни или любого паренхиматозного метастаза в головной мозг > 30 мм в наибольшем диаметре.

   Примечание. На МРТ наиболее частым признаком лептоменингеальной болезни является усиление пиальной оболочки и узелковость, как правило, над мозговыми конвексиями, в базальных цистернах, на намете или на эпендимальных поверхностях желудочков.

7. Текущее или ожидаемое использование сильного ингибитора CYP3A4.
8. Злокачественное заболевание в анамнезе, отличное от изучаемого заболевания, возникшее в течение 3 лет после включения в исследование, за исключением: полностью резецированного немеланомного рака кожи или вялотекущего вторичного злокачественного новообразования.
9. Любые серьезные или нестабильные ранее существовавшие медицинские состояния (за исключением случаев злокачественных новообразований, указанных выше), психические расстройства или другие состояния, которые, по мнению исследователя, могут помешать безопасности пациента, получению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.
10. Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита В (ВГВ) или вирус гепатита С (ВГС) (допускаются пациенты с лабораторным подтверждением излечения ВГВ и/или ВГС).

11. История или доказательства сердечно-сосудистого риска, включая любое из следующего:

    1. Фракция выброса левого желудочка < местного LLN, определяемого с помощью сканирования MUGA или эхокардиограммы;
    2. Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений QTc > 480 мс в соответствии с местной стандартной формулой;

    3. История или доказательства текущих клинически значимых неконтролируемых аритмий.

       Примечание. Пациенты с мерцательной аритмией, контролируемой в течение > 30 дней до рандомизации, имеют право на участие.

    4. История или признаки текущей застойной сердечной недостаточности > II класса, как это определено в рекомендациях Нью-Йоркской кардиологической ассоциации;
    5. рефрактерная к лечению артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление >140 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление >90 мм рт.ст., которое не может контролироваться антигипертензивной терапией;
    6. Пациенты с внутрисердечными дефибрилляторами;
    7. Наличие в анамнезе острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию), коронарной ангиопластики или стентирования менее чем за 6 месяцев до включения в исследование.
12. История или текущие доказательства окклюзии вен сетчатки.
13. Известная реакция гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или индивидуальная непереносимость к препаратам, химически связанным с исследуемым лечением, и их вспомогательным веществам.
14. Наследственные проблемы непереносимости галактозы, общего дефицита лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбции
15. Участие в другом терапевтическом исследовании в течение 30 дней до рандомизации
16. Беременная или кормящая женщина. Примечание: WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 14 дней до зачисления.
17. История или активное интерстициальное заболевание легких или (неинфекционный) пневмонит.
18. Активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание или задокументированное аутоиммунное заболевание в анамнезе, включая язвенный колит и болезнь Крона (субъекты с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориазом, не требующим системного лечения, или состояниями) повторения которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера, разрешается регистрироваться).
19. Диагноз иммунодефицита или системная хроническая стероидная терапия (≥ 10 мг/день преднизолона или его эквивалента) или любая иммуносупрессивная терапия за 7 дней до запланированной даты приема первой дозы исследуемого препарата. Разрешены местные, ингаляционные, назальные и офтальмологические стероиды.
20. Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.
21. Активная инфекция, требующая системной терапии.
22. Известный анамнез активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis).
23. Трансплантация аллогенных тканей/солидных органов.
24. Лицо, лишенное свободы или находящееся под защитой или попечительством.
25. Пациент, не желающий или неспособный пройти последующее медицинское наблюдение, требуемое исследованием, по географическим, социальным или психологическим причинам.