Binimetinib Encorafenib Pembrolizumab +/- Stereotaktická radiochirurgie u melanomu BRAFV600 s metastázami v mozku (BEPCOME-MB)

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytnutý písemný informovaný souhlas před jakýmikoli konkrétními postupy ve studii.
2. Věk ≥18 let.
3. Stav výkonnosti skupiny Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
4. Histologicky potvrzený kožní melanom stadia IV M1d nebo neznámý primární melanom, který je metastázující do mozku.
5. Přítomnost mutace BRAFV600E/K/D/R podle lokálně validovaného testu BRAF.
6. Kandidatura na terapii SRS ověřená radiačním onkologem a/nebo neurochirurgem ve vyšetřovacím centru. To by mělo být zdokumentováno v dokumentaci pacienta.
7. Absence předchozí systémové léčby inhibitory BRAF, inhibitory MEK nebo anti-PD-1 u vzdáleného metastatického melanomu. Pacienti, kteří podstoupili takové léčby jako adjuvantní terapie, jsou povoleni za předpokladu, že adjuvantní léčba byla zastavena na 6 měsíců nebo déle.

8. Ne více než jedna předchozí lokální intrakraniální terapie pro jednu lézi (např. kraniotomie, SRS).

   Poznámka: Léčba stereotaktickou radiochirurgií musí být dokončena ≥14 dní před randomizací a tato léze nemůže být cílovou lézí pro radiochirurgii.

9. Schopný podstoupit MRI s gadoliniem.

10. Alespoň jedna měřitelná intrakraniální léze, pro kterou musí být splněna všechna následující kritéria:

    1. Dříve neléčené (žádná lokální terapie včetně lokální radioterapie, resekce, radiochirurgie) nebo progresivní po předchozí lokální terapii.
    2. Nejdelší průměr ≥5 mm, jak je určeno MRI s kontrastem. Nejdelší průměr ≥3 mm je přijatelný pro jiné léze IC za předpokladu, že existuje alespoň jedna léze ≥5 mm.
    3. Kumulativní intrakraniální cílový objem ≤12 cmᵌ, jak bylo stanoveno pomocí MRI s kontrastem.
11. Všechny předchozí toxicity související s protinádorovou léčbou (kromě alopecie a laboratorních hodnot) musí být vyřešeny nebo 1. stupně podle NCI-CTCAE v5.0.
12. Schopný polykat a uchovávat perorální léky a nesmí mít žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci (syndrom malabsorpce, velká resekce žaludku nebo střev).

13. Přiměřená kostní dřeň, funkce orgánů a laboratorní parametry definované následovně (musí být splněna všechna kritéria):

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 10⁹/l;
    2. Hemoglobin ≥9 g/dl bez transfuzí;
    3. Krevní destičky ≥100 x 10⁹/l bez transfuzí;
    4. Aspartátaminotransferáza a alaninaminotransferáza ≤2,5 × horní hranice normy (ULN); ≤5 x ULN je přijatelný pro pacienty s jaterními metastázami;
    5. Celkový bilirubin ≤2 x ULN;
    6. Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (stanoveno pomocí metody MDRD).

14. Přiměřená srdeční funkce, definovaná jako následující (musí být splněna všechna kritéria):

    • Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ místní dolní normální mez (LLN), jak je stanoveno skenem s vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem;
    • Základní interval QT korigovaný pro srdeční frekvenci QTc ≤ 480 ms podle místního standardního vzorce.
15. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) nebo muži musí souhlasit s tím, že se zdrží sexuální aktivity nebo budou používat vhodnou antikoncepci po dobu trvání studijní léčby a po dobu 120 dnů po dokončení léčby. Mužští účastníci musí souhlasit s tím, že se během tohoto období zdrží darování spermatu.
16. Pacient přidružený k místnímu systému sociálního zabezpečení nebo jeho ekvivalent nebo příjemce tohoto systému.
17. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

1. Více než 10 intrakraniálních metastáz.
2. Přítomnost neurologických symptomů souvisejících s intrakraniálními metastázami, které vyvolávají změnu výkonnostního stavu ECOG na 2 nebo více nebo vyžadují okamžitou radiační léčbu.
3. Oční melanom.
4. Mozkové metastázy, které vyžadují okamžitou neurochirurgickou operaci.
5. Jakákoli předchozí léčba ozařováním celého mozku.

6. Přítomnost leptomeningeálního onemocnění nebo jakékoli parenchymální mozkové metastázy > 30 mm v nejdelším průměru.

   Poznámka: Na MRI je nejčastějším nálezem leptomeningeálního onemocnění zvětšení piale a nodularita, typicky přes mozkové konvexity, v bazálních cisternách, na tentorium nebo na povrchech komorových ependymů.

7. Současné nebo očekávané použití silného inhibitoru CYP3A4.
8. Anamnéza malignity jiné než studované onemocnění, která se objevila do 3 let od zařazení do studie, s výjimkou: kompletně resekovaného nemelanomového kožního karcinomu nebo indolentních druhých malignit.
9. Jakékoli vážné nebo nestabilní již existující zdravotní stavy (kromě výjimek z malignity specifikovaných výše), psychiatrické poruchy nebo jiné stavy, které by podle názoru zkoušejícího mohly narušovat pacientovu bezpečnost, získání informovaného souhlasu nebo dodržování postupů studie.
10. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (budou povoleni pacienti s laboratorním průkazem vyléčené HBV a/nebo HCV).

11. Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících:

    1. Ejekční frakce levé komory < lokální LLN, jak je stanoveno skenem MUGA nebo echokardiogramem;
    2. QT interval korigovaný pro srdeční frekvenci QTc > 480 ms podle místního standardního vzorce;

    3. Anamnéza nebo důkaz současných klinicky významných nekontrolovaných arytmií.

       Poznámka: Vhodné jsou pacienti s fibrilací síní kontrolovanou po dobu > 30 dnů před randomizací.

    4. Anamnéza nebo důkaz současného městnavého srdečního selhání >třídy II, jak je definováno směrnicemi New York Heart Association;
    5. Léčba refrakterní hypertenze definovaná jako systolický krevní tlak >140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak >90 mmHg, které nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou;
    6. Pacienti s intrakardiálními defibrilátory;
    7. Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastiky nebo stentování méně než 6 měsíců před zařazením.
12. Anamnéza nebo současný důkaz okluze retinální žíly.
13. Známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkrazie na léky chemicky související se studovanou léčbou a jejich pomocné látky.
14. Dědičné problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy
15. Účast v jiné terapeutické studii během 30 dnů před randomizací
16. Těhotná nebo kojící žena. Poznámka: WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před zápisem.
17. Anamnéza nebo aktivní intersticiální plicní onemocnění nebo (neinfekční) pneumonitida.
18. Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění nebo zdokumentovaná anamnéza autoimunitního onemocnění, včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby (jedinci s vitiligem, diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreózou v důsledku autoimunitního stavu vyžadujícího pouze hormonální substituci, psoriáza nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy neočekává se, že by se opakovaly v nepřítomnosti externího spouštěče, je povoleno se zaregistrovat).
19. Diagnóza imunodeficience nebo systémové chronické terapie steroidy (≥ 10 mg/den prednison nebo ekvivalent) nebo jakékoli imunosupresivní terapie 7 dní před plánovaným datem první dávky studijní léčby. Topické, inhalační, nazální a oční steroidy jsou povoleny.
20. Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku.
21. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
22. Známá anamnéza aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis).
23. Alogenní transplantace tkáně/pevného orgánu.
24. Osoba zbavená svobody nebo v ochranné vazbě či opatrovnictví.
25. Pacient neochotný nebo neschopný dodržet lékařskou kontrolu vyžadovanou zkouškou z geografických, sociálních nebo psychologických důvodů