Binimetinib Encorafenib Pembrolizumab +/- Stereotaktisk radiokirurgi ved BRAFV600 melanom med hjernemetastase (BEPCOME-MB)

Inklusjonskriterier:

1. Forutsatt skriftlig informert samtykke før eventuelle prøvespesifikke prosedyrer.
2. Alder ≥18 år gammel.
3. En Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1.
4. Histologisk bekreftet Stage IV M1d kutant melanom eller ukjent primært melanom som er metastatisk til hjernen.
5. Tilstedeværelse av BRAFV600E/K/D/R-mutasjon i henhold til en lokalt validert BRAF-analyse.
6. Kandidatur for SRS-terapi validert av stråleonkolog og/eller nevrokirurg ved utredningssenteret. Dette bør dokumenteres i pasientmappe.
7. Fravær av tidligere systemisk behandling med BRAF-hemmere, MEK-hemmere eller anti-PD-1 for fjernt metastatisk melanom. Pasienter som har mottatt slike behandlinger som adjuvant terapi er tillatt forutsatt at adjuvant behandling har vært stoppet i 6 måneder eller mer.

8. Ikke mer enn én tidligere lokal intrakraniell behandling for én lesjon (f. kraniotomi, SRS).

   Merk: Behandling med stereotaktisk radiokirurgi må ha blitt fullført ≥14 dager før randomisering, og denne lesjonen kan ikke være mållesjon for radiokirurgi.

9. Kan gjennomgå gadolinium-forsterket MR.

10. Minst én målbar intrakraniell lesjon der alle følgende kriterier må oppfylles:

    1. Tidligere ubehandlet (ingen lokal terapi inkludert lokal strålebehandling, reseksjon, strålekirurgi) eller progressiv etter tidligere lokal terapi.
    2. Lengste diameter ≥5 mm bestemt ved kontrastforsterket MR. Lengste diameter ≥3 mm er akseptabelt for andre IC-lesjoner forutsatt at det er minst én lesjon ≥5 mm.
    3. Kumulativt intrakranielt målvolum ≤12 cmᵌ som bestemt ved kontrastforsterket MR.
11. Alle tidligere anti-kreftbehandlingsrelaterte toksisiteter (unntatt alopecia og laboratorieverdier) må løses eller grad 1 i henhold til NCI-CTCAE v5.0.
12. Kan svelge og beholde oral medisin og må ikke ha noen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon (malabsorpsjonssyndrom, større reseksjon av mage eller tarm).

13. Tilstrekkelige benmarg, organfunksjon og laboratorieparametre definert som følgende (alle kriterier må oppfylles):

    1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5 x 109/L;
    2. Hemoglobin ≥9 g/dL uten transfusjoner;
    3. Blodplater ≥100 x 10⁹/L uten transfusjoner;
    4. Aspartataminotransferase og alaninaminotransferase ≤2,5 × øvre normalgrense (ULN); ≤5 x ULN er akseptabelt for pasienter med levermetastaser;
    5. Totalt bilirubin ≤2 x ULN;
    6. Kreatinin ≤1,5 ​​mg/dL, eller beregnet kreatininclearance ≥50 mL/min (bestemt ved bruk av MDRD-metoden).

14. Tilstrekkelig hjertefunksjon, definert som følgende (alle kriterier må være oppfylt):

    • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ lokal nedre normalgrense (LLN) som bestemt av en multigated acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram;
    • Baseline QT-intervall korrigert for hjertefrekvens QTc ≤ 480 ms i henhold til lokal standardformel.
15. Kvinner i fertil alder (WOCBP) eller menn må godta å avstå fra seksuell aktivitet eller bruke adekvat prevensjon under studiebehandlingens varighet og i 120 dager etter fullført behandling. Mannlige deltakere må godta å avstå fra å donere sæd i denne perioden.
16. Pasient tilknyttet eller begunstiget av det lokale trygdesystemet eller tilsvarende.
17. Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under utprøvingens varighet, inkludert under behandling og planlagte besøk, og undersøkelser inkludert oppfølging.

Ekskluderingskriterier:

1. Mer enn 10 intrakranielle metastaser.
2. Tilstedeværelse av nevrologiske symptomer relatert til intrakranielle metastaser som induserer endring av ECOG-ytelsesstatus til 2 eller mer eller krever umiddelbar strålebehandling.
3. Okulært melanom.
4. Hjernemetastaser som krever umiddelbar nevrokirurgi.
5. Eventuell tidligere behandling med helhjernestråling.

6. Tilstedeværelse av leptomeningeal sykdom eller enhver parenkymal hjernemetastase >30 mm i lengste diameter.

   Merk: Ved MR er det vanligste funnet av leptomeningeal sykdom pialforsterkning og nodularitet, typisk over de cerebrale konveksitetene, i de basale sisternene, på tentoriet eller i de ventrikulære ependymale overflatene.

7. Nåværende eller forventet bruk av en sterk hemmer av CYP3A4.
8. Anamnese med annen malignitet enn sykdom som er under studie, som har forekommet innen 3 år etter studieregistrering med unntak av: fullstendig resekert ikke-melanom hudkreft eller indolente andre maligniteter.
9. Eventuelle alvorlige eller ustabile eksisterende medisinske tilstander (bortsett fra unntak fra malignitet spesifisert ovenfor), psykiatriske lidelser eller andre tilstander som, etter etterforskerens oppfatning, kan forstyrre pasientens sikkerhet, innhenting av informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrer.
10. Kjent humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon (pasienter med laboratoriebevis på helbredet HBV og/eller HCV vil bli tillatt).

11. En historie eller bevis på kardiovaskulær risiko, inkludert noen av følgende:

    1. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < lokal LLN som bestemt ved en MUGA-skanning eller ekkokardiogram;
    2. Et QT-intervall korrigert for hjertefrekvens QTc > 480 ms i henhold til lokal standardformel;

    3. En historie eller bevis på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerte arytmier.

       Merk: Pasienter med atrieflimmer kontrollert i >30 dager før randomisering er kvalifisert.

    4. En historie eller bevis på nåværende >Klasse II kongestiv hjertesvikt som definert av New York Heart Associations retningslinjer;
    5. Behandlingsrefraktær hypertensjon definert som et systolisk blodtrykk på >140 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk >90 mmHg, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi;
    6. Pasienter med intra-hjertedefibrillatorer;
    7. En historie med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt eller ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting mindre enn 6 måneder før registrering.
12. En historie eller nåværende bevis på retinal veneokklusjon.
13. Kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi overfor legemidler som er kjemisk relatert til studiebehandlingene, og deres hjelpestoffer.
14. Arvelige problemer med galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon
15. Deltakelse i en annen terapeutisk studie innen 30 dager før randomisering
16. Gravid eller ammende kvinne. Merk: WOCBP må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før påmelding.
17. Anamnese med eller aktiv interstitiell lungesykdom eller (ikke-infeksiøs) pneumonitt.
18. Aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom eller en dokumentert historie med autoimmun sykdom, inkludert ulcerøs kolitt og Crohns sykdom (pasienter med vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, tillates å melde seg).
19. Diagnostisering av immunsvikt eller systemisk kronisk steroidbehandling (≥ 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) eller enhver immunsuppressiv terapi 7 dager før planlagt dato for første dose av studiebehandlingen. Aktuelle, inhalerte, nasale og oftalmiske steroider er tillatt.
20. Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
21. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
22. Kjent historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
23. Allogen vev/fast organtransplantasjon.
24. Person berøvet friheten eller under beskyttende varetekt eller vergemål.
25. Pasienten er uvillig eller ute av stand til å overholde den medisinske oppfølgingen som kreves av forsøket på grunn av geografiske, sosiale eller psykologiske årsaker