Binimetinibe Encorafenibe Pembrolizumabe +/- Radiocirurgia Estereotáxica em Melanoma BRAFV600 com Metástase Cerebral (BEPCOME-MB)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito fornecido antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo.
2. Idade ≥18 anos.
3. Um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
4. Melanoma cutâneo de estágio IV M1d confirmado histologicamente ou melanoma primário desconhecido que é metastático para o cérebro.
5. Presença da mutação BRAFV600E/K/D/R de acordo com um Ensaio BRAF validado localmente.
6. Candidatura à terapia SRS validada pelo radioterapeuta e/ou neurocirurgião do centro de investigação. Isso deve ser documentado no prontuário do paciente.
7. Ausência de tratamento sistêmico prévio com inibidores de BRAF, inibidores de MEK ou anti-PD-1 para melanoma metastático à distância. Os pacientes que receberam tais tratamentos como terapia adjuvante são permitidos, desde que o tratamento adjuvante tenha sido interrompido por 6 meses ou mais.

8. Não mais do que uma terapia intracraniana local anterior para uma lesão (p. craniotomia, SRS).

   Nota: O tratamento com radiocirurgia estereotáxica deve ter sido concluído ≥14 dias antes da randomização e esta lesão não pode ser alvo de radiocirurgia.

9. Capaz de passar por ressonância magnética com gadolínio.

10. Pelo menos uma lesão intracraniana mensurável para a qual todos os seguintes critérios devem ser atendidos:

    1. Não tratada anteriormente (sem terapia local, incluindo radioterapia local, ressecção, radiocirurgia) ou progressiva após terapia local anterior.
    2. Maior diâmetro ≥5 mm conforme determinado por ressonância magnética com contraste. O diâmetro maior ≥3 mm é aceitável para outras lesões de IC, desde que haja pelo menos uma lesão ≥5 mm.
    3. Volume-alvo intracraniano cumulativo ≤12 cmᵌ conforme determinado por ressonância magnética com contraste.
11. Todas as toxicidades anteriores relacionadas ao tratamento anticâncer (exceto alopecia e valores laboratoriais) devem ser resolvidas ou Grau 1 de acordo com NCI-CTCAE v5.0.
12. Capaz de engolir e reter medicação oral e não deve apresentar nenhuma anormalidade gastrointestinal clinicamente significativa que possa alterar a absorção (síndrome de má absorção, ressecção importante do estômago ou intestinos).

13. Medula óssea adequada, função de órgãos e parâmetros laboratoriais definidos como os seguintes (todos os critérios devem ser atendidos):

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 10⁹/L;
    2. Hemoglobina ≥9 g/dL sem transfusões;
    3. Plaquetas ≥100 x 10⁹/L sem transfusões;
    4. Aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase ≤2,5 × limite superior do normal (LSN); ≤5 x LSN é aceitável para pacientes com metástases hepáticas;
    5. Bilirrubina total ≤2 x LSN;
    6. Creatinina ≤1,5 ​​mg/dL ou depuração de creatinina calculada ≥50 mL/min (conforme determinado pelo método MDRD).

14. Função cardíaca adequada, definida como a seguir (todos os critérios devem ser atendidos):

    • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥ limite inferior normal local (LLN), conforme determinado por aquisição multigatada (MUGA) ou ecocardiograma;
    • Intervalo QT basal corrigido para frequência cardíaca QTc ≤ 480 ms de acordo com a fórmula padrão local.
15. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) ou homens devem concordar em abster-se de atividade sexual ou usar contracepção adequada durante o tratamento do estudo e por 120 dias após a conclusão do tratamento. Os participantes do sexo masculino devem concordar em abster-se de doar esperma durante este período.
16. Paciente filiado ou beneficiário do sistema local de segurança social ou equivalente.
17. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas agendadas e exames, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. Mais de 10 metástases intracranianas.
2. Presença de sintomas neurológicos relacionados a metástases intracranianas que induzam alteração do estado de desempenho do ECOG para 2 ou mais ou requeiram tratamento imediato com radiação.
3. Melanoma ocular.
4. Metástases cerebrais que requerem neurocirurgia imediata.
5. Qualquer tratamento anterior com radiação de todo o cérebro.

6. Presença de doença leptomeníngea ou qualquer metástase cerebral parenquimatosa > 30 mm no maior diâmetro.

   Nota: Na ressonância magnética, o achado mais comum da doença leptomeníngea é o realce pial e a nodularidade, geralmente nas convexidades cerebrais, nas cisternas basais, no tentório ou nas superfícies ependimárias ventriculares.

7. Uso atual ou esperado de um forte inibidor do CYP3A4.
8. História de malignidade diferente da doença em estudo ocorrendo dentro de 3 anos da inscrição no estudo, com exceção de: câncer de pele não melanoma completamente ressecado ou segunda malignidade indolente.
9. Quaisquer condições médicas pré-existentes graves ou instáveis ​​(além das exceções de malignidade especificadas acima), distúrbios psiquiátricos ou outras condições que, na opinião do investigador, possam interferir na segurança do paciente, obtenção de consentimento informado ou conformidade com os procedimentos do estudo.
10. Infecção conhecida pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), Vírus da Hepatite B (HBV) ou Vírus da Hepatite C (HCV) (pacientes com evidência laboratorial de HBV e/ou HCV curados serão permitidos).

11. Uma história ou evidência de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes:

    1. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo < LIN local conforme determinado por MUGA ou ecocardiograma;
    2. Um intervalo QT corrigido para frequência cardíaca QTc > 480 ms de acordo com a fórmula padrão local;

    3. Uma história ou evidência de arritmias não controladas clinicamente significativas atuais.

       Observação: Pacientes com fibrilação atrial controlada por >30 dias antes da randomização são elegíveis.

    4. Uma história ou evidência de insuficiência cardíaca congestiva Classe II atual, conforme definido pelas diretrizes da New York Heart Association;
    5. Hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial sistólica >140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica >90 mmHg, que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva;
    6. Pacientes com desfibriladores intracardíacos;
    7. Uma história de síndromes coronárias agudas (incluindo enfarte do miocárdio ou angina instável), angioplastia coronária ou colocação de stent menos de 6 meses antes da inscrição.
12. Uma história ou evidência atual de oclusão da veia retiniana.
13. Reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a drogas quimicamente relacionadas aos tratamentos do estudo e seus excipientes.
14. Problemas hereditários de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou má absorção de glicose-galactose
15. Participação em outro ensaio terapêutico nos 30 dias anteriores à randomização
16. Mulher grávida ou amamentando. Nota: WOCBP deve ter um teste de gravidez soro negativo dentro de 14 dias antes da inscrição.
17. História ou doença pulmonar intersticial ativa ou pneumonite (não infecciosa).
18. Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita ou história documentada de doença autoimune, incluindo colite ulcerosa e doença de Crohn (Indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições não se espera que ocorra novamente na ausência de um gatilho externo têm permissão para se inscrever).
19. Diagnóstico de imunodeficiência ou terapia crônica sistêmica com esteróides (≥ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou qualquer terapia imunossupressora 7 dias antes da data planejada para a primeira dose do tratamento do estudo. Esteróides tópicos, inalatórios, nasais e oftálmicos são permitidos.
20. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
21. Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
22. História conhecida de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).
23. Transplante alogênico de tecidos/órgãos sólidos.
24. Pessoa privada de liberdade ou sob custódia ou tutela protetora.
25. Paciente que não quer ou não pode cumprir o acompanhamento médico exigido pelo estudo por motivos geográficos, sociais ou psicológicos