脳転移を伴う BRAFV600 黒色腫におけるビニメチニブ エンコラフェニブ ペムブロリズマブ +/- 定位放射線手術 (BEPCOME-MB)

包含基準:

1. -試験固有の手順の前に、書面によるインフォームドコンセントを提供しました。
2. 18歳以上。
3. 0-1のEastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status。
4. -組織学的に確認されたステージIVのM1d皮膚黒色腫または脳に転移した未知の原発性黒色腫。
5. 現地で検証された BRAF アッセイによる BRAFV600E/K/D/R 変異の存在。
6. -放射線腫瘍医および/または調査センターの神経外科医によって検証されたSRS治療の候補。 これは、患者ファイルに記録する必要があります。
7. -遠隔転移性黒色腫に対するBRAF阻害剤、MEK阻害剤、または抗PD-1による以前の全身治療の欠如。 アジュバント療法などの治療を受けた患者は、アジュバント療法を 6 か月以上中止した場合に許可されます。

8. 1 つの病変に対する以前の局所頭蓋内療法は 1 つだけです (例: 開頭術、SRS)。

   注：定位放射線手術による治療は、無作為化の14日以上前に完了している必要があり、この病変は放射線手術の標的病変にすることはできません。

9. ガドリニウム造影MRIを受けることができます。

10. 以下の基準のすべてを満たす必要がある、少なくとも 1 つの測定可能な頭蓋内病変:

    1. -以前に未治療（局所放射線療法、切除、放射線手術を含む局所療法なし）または以前の局所療法後の進行性。
    2. -造影MRIで決定された最長直径が5mm以上。 最長直径が 3 mm 以上であっても、5 mm 以上の病変が少なくとも 1 つある場合、他の IC 病変には許容されます。
    3. -造影MRIで決定された累積頭蓋内ターゲットボリューム≤12 cmᵌ。
11. NCI-CTCAE v5.0に従って、以前のすべての抗がん治療関連の毒性（脱毛症および臨床検査値を除く）が解消またはグレード1である必要があります。
12. -経口薬を飲み込んで保持することができ、吸収を変える可能性のある臨床的に重大な胃腸の異常があってはなりません（吸収不良症候群、胃または腸の大切除）。

13. -次のように定義された適切な骨髄、臓器機能、および検査パラメータ（すべての基準を満たす必要があります）：

    1. -絶対好中球数（ANC）≥1.5 x 10⁹/L;
    2. 輸血なしでヘモグロビン≧9 g/dL;
    3. -輸血なしの血小板≧100 x 10⁹/L;
    4. -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼおよびアラニンアミノトランスフェラーゼ≤2.5×正常上限（ULN）;肝転移のある患者では ULN の 5 倍以下が許容されます。
    5. 総ビリルビン≤2 x ULN;
    6. -クレアチニン≤1.5 mg / dL、または計算されたクレアチニンクリアランス≥50 mL /分（MDRDメソッドを使用して決定）。

14. -次のように定義された適切な心機能（すべての基準を満たす必要があります）：

    • -マルチゲート取得（MUGA）スキャンまたは心エコー図によって決定される左心室駆出率（LVEF）≥ローカル正常下限（LLN）;
    • 現地の標準式に従って、心拍数 QTc ≤ 480 ms に対して補正されたベースライン QT 間隔。
15. -出産の可能性がある女性（WOCBP）または男性は、研究期間中および治療終了後120日間、性的活動を控えるか、適切な避妊を使用することに同意する必要があります。 男性の参加者は、この期間中は精子提供を控えることに同意する必要があります。
16. -地元の社会保障制度または同等の制度に所属または受益者である患者。
17. -患者は、治療を受けることを含む試験期間中、プロトコルに進んで従うことができ、予定された訪問、およびフォローアップを含む検査。

除外基準:

1. 10を超える頭蓋内転移。
2. -ECOGパフォーマンスステータスの2以上への変化を誘発する、または即時の放射線治療を必要とする頭蓋内転移に関連する神経学的症状の存在。
3. 眼黒色腫。
4. 即時の脳神経外科手術を必要とする脳転移。
5. -全脳放射線による以前の治療。

6. -軟髄膜疾患または最長直径が30 mmを超える脳実質転移の存在。

   注: MRI では、軟髄膜疾患の最も一般的な所見は軟膜の増強と小結節であり、通常は大脳の凸部、基底槽、テント、または心室上衣表面に見られます。

7. -CYP3A4の強力な阻害剤の現在または予想される使用。
8. -研究登録から3年以内に発生した研究中の疾患以外の悪性腫瘍の病歴。例外：完全に切除された非黒色腫皮膚がんまたは緩慢な二次悪性腫瘍。
9. -重篤または不安定な既存の病状（上記の悪性疾患の例外を除く）、精神障害、または治験責任医師の意見では、患者の安全、インフォームドコンセントの取得、または研究手順の遵守を妨げる可能性があるその他の状態。
10. -既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）、B型肝炎ウイルス（HBV）、またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染（治癒したHBVおよび/またはHCVの実験室の証拠がある患者は許可されます）。

11. 以下のいずれかを含む心血管リスクの病歴または証拠：

    1. -MUGAスキャンまたは心エコー図で決定された左室駆出率<ローカルLLN;
    2. 現地の標準式に従って、心拍数 QTc > 480 ms に対して補正された QT 間隔;

    3. -現在の臨床的に重要な制御されていない不整脈の病歴または証拠。

       注: 無作為化の前に 30 日以上管理されている心房細動の患者は適格です。

    4. -ニューヨーク心臓協会のガイドラインで定義されている現在のクラスIIうっ血性心不全の病歴または証拠;
    5. -140 mmHgを超える収縮期血圧および/または90 mmHgを超える拡張期血圧として定義される治療抵抗性高血圧で、降圧療法では制御できない;
    6. -心臓内除細動器を使用している患者;
    7. -急性冠症候群（心筋梗塞または不安定狭心症を含む）、冠動脈形成術、または登録前6か月未満のステント留置術の病歴。
12. -網膜静脈閉塞の歴史または現在の証拠。
13. -研究に化学的に関連する薬物に対する既知の即時型または遅延型過敏反応または特異性 治療、およびそれらの賦形剤。
14. ガラクトース不耐症、総ラクターゼ欠損症、またはグルコース - ガラクトース吸収不良の遺伝的問題
15. -無作為化前の30日以内の別の治療試験への参加
16. 妊娠中または授乳中の女性。 注：WOCBPは、登録前の14日以内に血清妊娠検査で陰性でなければなりません。
17. -病歴、または活動性の間質性肺疾患または（非感染性）肺炎。
18. -活動性、既知または疑われる自己免疫疾患、または潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む自己免疫疾患の記録された病歴（白斑のある被験者、I型真性糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫状態による残存甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない乾癬、または条件外部トリガーがない場合に再発が予想されない場合は、登録が許可されます)。
19. -免疫不全または全身性慢性ステロイド療法の診断（10mg /日以上のプレドニゾンまたは同等物）または免疫抑制療法 研究の初回投与予定日の7日前。 局所用、吸入用、鼻用、眼科用のステロイドは許可されています。
20. -治験薬の初回投与前30日以内に生ワクチンを接種した。
21. -全身療法を必要とする活動性感染症。
22. -活動性結核（結核菌）の既知の病歴。
23. 同種組織/固形臓器移植。
24. 自由を剥奪された人、または保護拘留または保護下にある人。
25. -地理的、社会的、または心理的な理由により、患者が治験で必要とされる医学的フォローアップに応じたくない、または応じることができない