Binimetinib Encorafenib Pembrolizumab +/- Radiocirugía estereotáctica en melanoma BRAFV600 con metástasis cerebral (BEPCOME-MB)

Criterios de inclusión:

1. Proporcionó consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento específico del ensayo.
2. Edad ≥18 años.
3. Un estado de rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1.
4. Melanoma cutáneo M1d en estadio IV confirmado histológicamente o melanoma primario desconocido con metástasis en el cerebro.
5. Presencia de mutación BRAFV600E/K/D/R según un ensayo BRAF validado localmente.
6. Candidatura para la terapia SRS validada por el oncólogo radioterápico y/o neurocirujano en el centro de investigación. Esto debe documentarse en el expediente del paciente.
7. Ausencia de tratamiento sistémico previo con inhibidores de BRAF, inhibidores de MEK o anti-PD-1 para melanoma metastásico a distancia. Los pacientes que hayan recibido tratamientos como terapia adyuvante están permitidos siempre que el tratamiento adyuvante se haya interrumpido durante 6 meses o más.

8. No más de una terapia intracraneal local previa para una lesión (p. craneotomía, SRS).

   Nota: El tratamiento con radiocirugía estereotáctica debe haberse completado ≥14 días antes de la aleatorización y esta lesión no puede ser una lesión diana para la radiocirugía.

9. Capaz de someterse a una resonancia magnética realzada con gadolinio.

10. Al menos una lesión intracraneal medible para la cual se deben cumplir todos los criterios siguientes:

    1. Sin tratamiento previo (sin terapia local, incluida la radioterapia local, resección, radiocirugía) o progresiva después de la terapia local previa.
    2. Diámetro más largo ≥5 mm según lo determinado por resonancia magnética con contraste. El diámetro más largo ≥3 mm es aceptable para otras lesiones de CI siempre que haya al menos una lesión ≥5 mm.
    3. Volumen diana intracraneal acumulativo ≤12 cmᵌ según lo determinado por MRI con contraste.
11. Todas las toxicidades previas relacionadas con el tratamiento contra el cáncer (excepto la alopecia y los valores de laboratorio) deben resolverse o ser de Grado 1 según NCI-CTCAE v5.0.
12. Capaz de tragar y retener la medicación oral y no debe tener anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción (síndrome de malabsorción, resección importante del estómago o los intestinos).

13. Médula ósea adecuada, función de órganos y parámetros de laboratorio definidos como los siguientes (se deben cumplir todos los criterios):

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 10⁹/L;
    2. Hemoglobina ≥9 g/dL sin transfusiones;
    3. Plaquetas ≥100 x 10⁹/L sin transfusiones;
    4. Aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa ≤2,5 × límite superior normal (ULN); ≤5 x ULN es aceptable para pacientes con metástasis hepáticas;
    5. Bilirrubina total ≤2 x LSN;
    6. Creatinina ≤1.5 mg/dL, o aclaramiento de creatinina calculado ≥50 mL/min (según lo determinado usando el método MDRD).

14. Función cardíaca adecuada, definida como la siguiente (se deben cumplir todos los criterios):

    • fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) ≥ límite normal inferior (LLN) local según lo determinado por una exploración de adquisición multigated (MUGA) o un ecocardiograma;
    • Intervalo QT inicial corregido para frecuencia cardíaca QTc ≤ 480 ms de acuerdo con la fórmula estándar local.
15. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) o los hombres deben aceptar abstenerse de tener actividad sexual o usar métodos anticonceptivos adecuados durante la duración del tratamiento del estudio y durante los 120 días posteriores a la finalización del tratamiento. Los participantes masculinos deben aceptar abstenerse de donar esperma durante este período.
16. Paciente afiliado o beneficiario del sistema local de seguridad social o equivalente.
17. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del ensayo, incluido el tratamiento y las visitas programadas, y los exámenes, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Más de 10 metástasis intracraneales.
2. Presencia de síntomas neurológicos relacionados con metástasis intracraneales que inducen la alteración del estado funcional ECOG a 2 o más o requieren tratamiento de radiación inmediato.
3. Melanoma ocular.
4. Metástasis cerebrales que requieren neurocirugía inmediata.
5. Cualquier tratamiento previo con radiación de todo el cerebro.

6. Presencia de enfermedad leptomeníngea o cualquier metástasis cerebral parenquimatosa > 30 mm de diámetro mayor.

   Nota: en la resonancia magnética, el hallazgo más común de enfermedad leptomeníngea es el realce pial y la nodularidad, típicamente sobre las convexidades cerebrales, en las cisternas basales, en la tienda o en las superficies ependimales ventriculares.

7. Uso actual o previsto de un inhibidor potente de CYP3A4.
8. Antecedentes de neoplasia maligna distinta de la enfermedad en estudio que se haya producido dentro de los 3 años posteriores a la inscripción en el estudio, con la excepción de: cáncer de piel no melanoma completamente resecado o segundas neoplasias malignas indolentes.
9. Cualquier condición médica preexistente grave o inestable (aparte de las excepciones de malignidad especificadas anteriormente), trastornos psiquiátricos u otras condiciones que, en opinión del investigador, podrían interferir con la seguridad del paciente, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
10. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (se permitirán pacientes con pruebas de laboratorio de VHB y/o VHC curados).

11. Antecedentes o evidencia de riesgo cardiovascular que incluya cualquiera de los siguientes:

    1. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo < LLN local según lo determinado por una exploración MUGA o un ecocardiograma;
    2. Un intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca QTc > 480 ms de acuerdo con la fórmula estándar local;

    3. Antecedentes o evidencia de arritmias no controladas clínicamente significativas actuales.

       Nota: Los pacientes con fibrilación auricular controlada durante >30 días antes de la aleatorización son elegibles.

    4. Un historial o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva actual> Clase II según lo definido por las pautas de la Asociación del Corazón de Nueva York;
    5. Hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o presión arterial diastólica > 90 mmHg, que no puede controlarse con terapia antihipertensiva;
    6. Pacientes con desfibriladores intracardíacos;
    7. Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio o angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent menos de 6 meses antes de la inscripción.
12. Antecedentes o evidencia actual de oclusión de la vena retiniana.
13. Reacción conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con los tratamientos del estudio y sus excipientes.
14. Problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa
15. Participación en otro ensayo terapéutico dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización
16. Mujer embarazada o lactante. Nota: WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores a la inscripción.
17. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial activa o neumonitis (no infecciosa).
18. Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune, incluidas la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn (sujetos con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones no se espera que se repita en ausencia de un disparador externo se les permite inscribirse).
19. Diagnóstico de inmunodeficiencia o terapia sistémica crónica con esteroides (≥ 10 mg/día de prednisona o equivalente) o cualquier terapia inmunosupresora 7 días antes de la fecha planificada para la primera dosis del tratamiento del estudio. Se permiten esteroides tópicos, inhalados, nasales y oftálmicos.
20. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
21. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
22. Antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis).
23. Trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.
24. Persona privada de su libertad o bajo custodia protectora o tutela.
25. Paciente que no quiere o no puede cumplir con el seguimiento médico requerido por el ensayo por razones geográficas, sociales o psicológicas