Binimetinib Encorafenib Pembrolizumab +/- Stereotaktisk strålkirurgi vid BRAFV600 melanom med hjärnmetastaser (BEPCOME-MB)

Inklusionskriterier:

1. Tillhandahöll skriftligt informerat samtycke före eventuella rättegångsspecifika förfaranden.
2. Ålder ≥18 år.
3. En Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0-1.
4. Histologiskt bekräftat stadium IV M1d kutant melanom eller okänt primärt melanom som är metastaserande till hjärnan.
5. Närvaro av BRAFV600E/K/D/R-mutation enligt en lokalt validerad BRAF-analys.
6. Kandidatur för SRS-terapi validerad av strålonkologen och/eller neurokirurgen på utredningscentrum. Detta bör dokumenteras i patientjournalen.
7. Frånvaro av tidigare systemisk behandling med BRAF-hämmare, MEK-hämmare eller anti-PD-1 för distansmetastaserande melanom. Patienter som har fått sådana behandlingar som adjuvant terapi är tillåtna förutsatt att adjuvant behandling har avbrutits i 6 månader eller mer.

8. Inte mer än en tidigare lokal intrakraniell behandling för en lesion (t. kraniotomi, SRS).

   Obs: Behandling med stereotaktisk strålkirurgi måste ha avslutats ≥14 dagar före randomisering och denna lesion kan inte vara målskada för strålkirurgi.

9. Kan genomgå gadoliniumförstärkt MRT.

10. Minst en mätbar intrakraniell skada för vilken alla följande kriterier måste uppfyllas:

    1. Tidigare obehandlad (ingen lokal terapi inklusive lokal strålbehandling, resektion, strålkirurgi) eller progressiv efter tidigare lokal terapi.
    2. Längsta diameter ≥5 mm bestämd med kontrastförstärkt MRT. Längsta diameter ≥3 mm är acceptabel för andra IC-lesioner förutsatt att det finns minst en lesion ≥5 mm.
    3. Kumulativ intrakraniell målvolym ≤12 cmᵌ bestämd med kontrastförstärkt MRT.
11. Alla tidigare anti-cancerbehandlingsrelaterade toxiciteter (förutom alopeci och laboratorievärden) måste lösas eller grad 1 enligt NCI-CTCAE v5.0.
12. Kan svälja och behålla oral medicin och får inte ha några kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan förändra absorptionen (malabsorptionssyndrom, större resektion av mage eller tarmar).

13. Adekvata benmärg, organfunktion och laboratorieparametrar definierade som följande (alla kriterier måste uppfyllas):

    1. Absolut neutrofilantal (ANC) >1,5 x 109/L;
    2. Hemoglobin ≥9 g/dL utan transfusioner;
    3. Trombocyter ≥100 x 10⁹/L utan transfusioner;
    4. Aspartataminotransferas och alaninaminotransferas ≤2,5 × övre normalgräns (ULN); ≤5 x ULN är acceptabelt för patienter med levermetastaser;
    5. Totalt bilirubin ≤2 x ULN;
    6. Kreatinin ≤1,5 ​​mg/dL, eller beräknat kreatininclearance ≥50 mL/min (bestämt med MDRD-metoden).

14. Tillräcklig hjärtfunktion, definierad som följande (alla kriterier måste uppfyllas):

    • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥ lokal nedre normalgräns (LLN) som bestäms av en multigated acquisition (MUGA) scan eller ekokardiogram;
    • Baslinje QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens QTc ≤ 480 ms enligt lokal standardformel.
15. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) eller män måste gå med på att avstå från sexuell aktivitet eller använda adekvat preventivmedel under studiebehandlingens varaktighet och i 120 dagar efter avslutad behandling. Manliga deltagare måste gå med på att avstå från att donera spermier under denna period.
16. Patient ansluten till eller förmånstagare i det lokala socialförsäkringssystemet eller motsvarande.
17. Patienten är villig och kan följa protokollet under prövningens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök, och undersökningar inklusive uppföljning.

Exklusions kriterier:

1. Mer än 10 intrakraniella metastaser.
2. Närvaro av neurologiska symtom relaterade till intrakraniella metastaser som inducerar förändring av ECOG-prestandastatus till 2 eller mer eller kräver omedelbar strålbehandling.
3. Okulärt melanom.
4. Hjärnmetastaser som kräver omedelbar neurokirurgi.
5. Eventuell tidigare behandling med helhjärnstrålning.

6. Förekomst av leptomeningeal sjukdom eller någon parenkymal hjärnmetastas >30 mm i längsta diameter.

   Obs: På MRT är det vanligaste fyndet av leptomeningeal sjukdom pialförstärkning och nodularitet, typiskt över de cerebrala konvexiteterna, i basalcisternerna, på tentoriet eller i de ventrikulära ependymala ytorna.

7. Aktuell eller förväntad användning av en stark hämmare av CYP3A4.
8. Historik om annan malignitet än den undersökta sjukdomen som inträffat inom 3 år efter inskrivningen av studien med undantag av: fullständigt resekerad icke-melanom hudcancer eller indolenta andra maligniteter.
9. Alla allvarliga eller instabila redan existerande medicinska tillstånd (bortsett från undantag från malignitet som anges ovan), psykiatriska störningar eller andra tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle kunna störa patientens säkerhet, erhållande av informerat samtycke eller efterlevnad av studieprocedurer.
10. Känt humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV)-infektion (patienter med laboratoriebevis på botad HBV och/eller HCV kommer att tillåtas).

11. En historia eller bevis på kardiovaskulär risk inklusive något av följande:

    1. Vänsterkammars ejektionsfraktion < lokal LLN som fastställts av en MUGA-skanning eller ekokardiogram;
    2. Ett QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens QTc > 480 ms enligt lokal standardformel;

    3. En historia eller bevis på aktuella kliniskt signifikanta okontrollerade arytmier.

       Obs: Patienter med förmaksflimmer kontrollerat i >30 dagar före randomisering är berättigade.

    4. En historia eller bevis på nuvarande >Klass II kongestiv hjärtsvikt enligt definitionen i New York Heart Associations riktlinjer;
    5. Behandlingsrefraktär hypertoni definieras som ett systoliskt blodtryck på >140 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck >90 mmHg, vilket inte kan kontrolleras med antihypertensiv terapi;
    6. Patienter med intrakardiella defibrillatorer;
    7. En historia av akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt eller instabil angina), koronar angioplastik eller stentning mindre än 6 månader före inskrivning.
12. En historia eller aktuella bevis på retinal venocklusion.
13. Känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller idiosynkrasi mot läkemedel som är kemiskt relaterade till studiebehandlingarna och deras hjälpämnen.
14. Ärftliga problem med galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption
15. Deltagande i en annan terapeutisk prövning inom 30 dagar före randomisering
16. Gravid eller ammande kvinna. Obs: WOCBP måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar före registreringen.
17. Historik av eller aktiv interstitiell lungsjukdom eller (icke-infektiös) pneumonit.
18. Aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom eller en dokumenterad historia av autoimmun sjukdom, inklusive ulcerös kolit och Crohns sjukdom (patienter med vitiligo, typ I diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd inte förväntas återkomma i avsaknad av en extern trigger tillåts att registrera).
19. Diagnos av immunbrist eller systemisk kronisk steroidbehandling (≥ 10 mg/dag prednison eller motsvarande) eller någon immunsuppressiv terapi 7 dagar före planerat datum för första dos av studiebehandlingen. Aktuella, inhalerade, nasala och oftalmiska steroider är tillåtna.
20. Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
21. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
22. Känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
23. Allogen vävnad/fast organtransplantation.
24. Person som är frihetsberövad eller under skyddande vårdnad eller förmynderskap.
25. Patient som är ovillig eller oförmögen att följa den medicinska uppföljning som prövningen kräver på grund av geografiska, sociala eller psykologiska skäl