Binimetinibi Encorafenib Pembrolitsumab +/- Stereotaktinen radiokirurgia BRAFV600-melanoomassa, jossa on aivometastaasi (BEPCOME-MB)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Annettu kirjallinen tietoinen suostumus ennen koekohtaisia ​​menettelyjä.
2. Ikä ≥ 18 vuotta vanha.
3. East Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1.
4. Histologisesti vahvistettu vaiheen IV M1d ihomelanooma tai tuntematon primaarinen melanooma, joka on metastaattinen aivoihin.
5. BRAFV600E/K/D/R-mutaation läsnäolo paikallisesti validoidun BRAF-määrityksen mukaan.
6. Tutkimuskeskuksen sädeonkologin ja/tai neurokirurgin validoima SRS-hoitohakemus. Tämä tulee dokumentoida potilastiedostoon.
7. Aiemman systeemisen BRAF-estäjillä, MEK-estäjillä tai anti-PD-1-hoidon puuttuminen etämetastaattisen melanooman hoidossa. Potilaat, jotka ovat saaneet tällaisia ​​hoitoja adjuvanttihoitona, ovat sallittuja edellyttäen, että adjuvanttihoito on keskeytetty 6 kuukaudeksi tai pidemmäksi ajaksi.

8. Enintään yksi aikaisempi paikallinen kallonsisäinen hoito yhtä vauriota varten (esim. kraniotomia, SRS).

   Huomautus: Hoito stereotaktisella radiokirurgialla on oltava suoritettu ≥ 14 päivää ennen satunnaistamista, eikä tämä leesio voi olla radiokirurgian kohdeleesio.

9. Pystyy läpikäymään gadoliinilla tehostetun MRI:n.

10. Vähintään yksi mitattavissa oleva kallonsisäinen vaurio, jonka on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit:

    1. Aikaisemmin hoitamaton (ei paikallista hoitoa, mukaan lukien paikallinen sädehoito, resektio, radiokirurgia) tai etenevä aiemman paikallisen hoidon jälkeen.
    2. Pisin halkaisija ≥5 mm määritettynä kontrastitehosteella MRI:llä. Pisin halkaisija ≥3 mm on hyväksyttävä muille IC-leesioille, jos vähintään yksi leesio on ≥5 mm.
    3. Kumulatiivinen kallonsisäinen tavoitetilavuus ≤12 cmᵌ määritettynä varjoaineella tehostetulla MRI:llä.
11. Kaikki aiemmat syöpähoitoon liittyvät toksisuudet (lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja laboratorioarvoja) on korjattava tai aste 1 NCI-CTCAE v5.0:n mukaisesti.
12. Pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta otettavan lääkkeen, eikä sillä saa olla kliinisesti merkittäviä ruoansulatuskanavan poikkeavuuksia, jotka voivat muuttaa imeytymistä (imeytymishäiriö, mahan tai suoliston suuri resektio).

13. Riittävä luuydin, elinten toiminta ja laboratorioparametrit määritellään seuraavasti (kaikki kriteerit on täytettävä):

    1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5 x 109/l;
    2. Hemoglobiini ≥9 g/dl ilman verensiirtoja;
    3. Verihiutaleet ≥100 x 109/l ilman verensiirtoja;
    4. Aspartaattiaminotransferaasi ja alaniiniaminotransferaasi ≤ 2,5 × normaalin yläraja (ULN); ≤5 x ULN on hyväksyttävä potilaalle, jolla on maksametastaaseja;
    5. Kokonaisbilirubiini ≤ 2 x ULN;
    6. Kreatiniini ≤ 1,5 mg/dl tai laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min (määritettynä MDRD-menetelmällä).

14. Riittävä sydämen toiminta, joka määritellään seuraavasti (kaikki kriteerit on täytettävä):

    • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ paikallinen normaalin alaraja (LLN) määritettynä moniportaisella hankinnalla (MUGA) tai kaikukardiogrammilla;
    • Lähtötason QT-aika korjattu sykkeellä QTc ≤ 480 ms paikallisen standardikaavan mukaan.
15. Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) tai miesten on suostuttava pidättymään seksuaalisesta toiminnasta tai käyttämään asianmukaista ehkäisyä tutkimushoidon ajan ja 120 päivän ajan hoidon päättymisen jälkeen. Miesten osallistujien on suostuttava pidättymään siittiöiden luovuttamisesta tänä aikana.
16. Potilas, joka kuuluu paikalliseen sosiaaliturvajärjestelmään tai sen edunsaaja.
17. Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa koko tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaiset käynnit sekä tutkimukset, mukaan lukien seuranta.

Poissulkemiskriteerit:

1. Yli 10 intrakraniaalista etäpesäkettä.
2. Neurologisten oireiden esiintyminen, jotka liittyvät kallonsisäisiin etäpesäkkeisiin, jotka aiheuttavat ECOG-suorituskyvyn muuttumisen arvoon 2 tai enemmän tai vaativat välitöntä sädehoitoa.
3. Silmän melanooma.
4. Aivometastaasit, jotka vaativat välitöntä neurokirurgiaa.
5. Mikä tahansa aikaisempi hoito kokoaivojen säteilyllä.

6. Leptomeningeaalinen sairaus tai mikä tahansa parenkymaalinen aivometastaasi, jonka halkaisija on yli 30 mm.

   Huomautus: Magneettikuvauksessa yleisin leptomeningeaalisen sairauden löydös on pialin vahvistuminen ja kyhmyt, tyypillisesti aivojen kuperuissa, tyvisäiliöissä, tentoriumissa tai kammion ependymaalisissa pinnoissa.

7. Voimakkaan CYP3A4:n estäjän nykyinen tai odotettu käyttö.
8. Anamneesissa muu pahanlaatuinen kasvain kuin tutkittava sairaus, joka on ilmennyt 3 vuoden sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta, lukuun ottamatta: kokonaan leikattua ei-melanooma-ihosyöpää tai indolenttia toista maligniteettia.
9. Mikä tahansa vakava tai epävakaa olemassa oleva sairaus (lukuun ottamatta yllä mainittuja pahanlaatuisia poikkeuksia), psykiatriset häiriöt tai muut tilat, jotka tutkijan mielestä voivat häiritä potilaan turvallisuutta, tietoisen suostumuksen saamista tai tutkimusmenettelyjen noudattamista.
10. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV), hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) (potilaat, joilla on laboratoriotutkimuksia parantuneesta HBV:stä ja/tai HCV:stä, sallitaan).

11. Anamnees tai näyttöä sydän- ja verisuoniriskistä, mukaan lukien jokin seuraavista:

    1. Vasemman kammion ejektiofraktio < paikallinen LLN määritettynä MUGA-skannauksella tai kaikukardiogrammilla;
    2. QT-aika, joka on korjattu sykkeellä QTc > 480 ms paikallisen standardikaavan mukaan;

    3. Anamneesi tai näyttöä nykyisistä kliinisesti merkittävistä hallitsemattomista rytmihäiriöistä.

       Huomautus: Potilaat, joiden eteisvärinä on hallinnassa yli 30 päivää ennen satunnaistamista, ovat kelvollisia.

    4. historia tai todisteita nykyisestä >luokan II kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta New York Heart Associationin ohjeiden mukaisesti;
    5. Hoitoresistentti hypertensio määritellään systoliseksi verenpaineeksi > 140 mmHg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi > 90 mmHg, jota ei voida hallita verenpainetta alentavalla hoidolla;
    6. Potilaat, joilla on sydämensisäinen defibrillaattori;
    7. Aiempi sepelvaltimon oireyhtymä (mukaan lukien sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris), sepelvaltimon angioplastia tai stentointi alle 6 kuukautta ennen ilmoittautumista.
12. Verkkokalvon laskimotukoksen historia tai nykyinen näyttö.
13. Tunnettu välitön tai viivästynyt yliherkkyysreaktio tai omituisuus tutkimushoitoihin kemiallisesti liittyville lääkkeille ja niiden apuaineille.
14. Perinnölliset galaktoosi-intoleranssin, laktaasin täydellisen puutteen tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriön ongelmat
15. Osallistuminen toiseen terapeuttiseen tutkimukseen 30 päivän aikana ennen satunnaistamista
16. Raskaana oleva tai imettävä nainen. Huomautus: WOCBP:llä on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.
17. Aiempi tai aktiivinen interstitiaalinen keuhkosairaus tai (ei-tarttuva) keuhkotulehdus.
18. Aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus tai dokumentoitu autoimmuunisairaus, mukaan lukien haavainen paksusuolitulehdus ja Crohnin tauti (potilaat, joilla on vitiligo, tyypin I diabetes, autoimmuunisairaudesta johtuva jäljellä oleva kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa tai sairaudet joiden ei odoteta toistuvan ulkoisen liipaisimen puuttuessa, voivat ilmoittautua).
19. Immuunivajavuuden tai systeemisen kroonisen steroidihoidon (≥ 10 mg/vrk prednisoni tai vastaava) tai minkä tahansa immunosuppressiivisen hoidon diagnoosi 7 päivää ennen suunniteltua ensimmäisen tutkimushoidon annoksen päivämäärää. Paikalliset, inhaloitavat, nenän kautta ja oftalmiset steroidit ovat sallittuja.
20. Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
21. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
22. Tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (Bacillus Tuberculosis).
23. Allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto.
24. Vapaudestaan ​​riistetty tai suojeluksessa tai holhouksessa oleva henkilö.
25. Potilas, joka ei halua tai ei pysty noudattamaan tutkimuksen edellyttämää lääketieteellistä seurantaa maantieteellisistä, sosiaalisista tai psykologisista syistä