Binimetinib Encorafenib Pembrolizumab +/- Radiochirurgia stereotassica nel melanoma BRAFV600 con metastasi cerebrali (BEPCOME-MB)

Criterio di inclusione:

1. Fornito consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura specifica della sperimentazione.
2. Età ≥18 anni.
3. Un Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1.
4. Melanoma cutaneo di stadio IV M1d confermato istologicamente o melanoma primario sconosciuto che è metastatico al cervello.
5. Presenza di mutazione BRAFV600E/K/D/R secondo un test BRAF validato localmente.
6. Candidatura alla terapia SRS convalidata dal radioterapista e/o dal neurochirurgo del centro investigativo. Questo dovrebbe essere documentato nella cartella del paziente.
7. Assenza di precedente trattamento sistemico con inibitori BRAF, inibitori MEK o anti-PD-1 per melanoma metastatico a distanza. I pazienti che hanno ricevuto tali trattamenti come terapia adiuvante sono consentiti a condizione che il trattamento adiuvante sia stato interrotto per 6 mesi o più.

8. Non più di una precedente terapia intracranica locale per una lesione (ad es. craniotomia, SRS).

   Nota: il trattamento con radiochirurgia stereotassica deve essere stato completato ≥14 giorni prima della randomizzazione e questa lesione non può essere una lesione bersaglio per la radiochirurgia.

9. In grado di sottoporsi a risonanza magnetica con gadolinio.

10. Almeno una lesione intracranica misurabile per la quale devono essere soddisfatti tutti i seguenti criteri:

    1. Precedentemente non trattato (nessuna terapia locale inclusa radioterapia locale, resezione, radiochirurgia) o progressivo dopo precedente terapia locale.
    2. Diametro più lungo ≥5 mm come determinato dalla risonanza magnetica con mezzo di contrasto. Il diametro più lungo ≥3 mm è accettabile per altre lesioni IC a condizione che vi sia almeno una lesione ≥5 mm.
    3. Volume target intracranico cumulativo ≤12 cmᵌ come determinato dalla risonanza magnetica con mezzo di contrasto.
11. Tutte le precedenti tossicità correlate al trattamento antitumorale (ad eccezione dell'alopecia e dei valori di laboratorio) devono essere risolte o di Grado 1 secondo NCI-CTCAE v5.0.
12. In grado di deglutire e trattenere farmaci per via orale e non deve presentare alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento (sindrome da malassorbimento, resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino).

13. Midollo osseo adeguato, funzionalità degli organi e parametri di laboratorio definiti come segue (devono essere soddisfatti tutti i criteri):

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 10⁹/L;
    2. Emoglobina ≥9 g/dL senza trasfusioni;
    3. Piastrine ≥100 x 10⁹/L senza trasfusioni;
    4. Aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi ≤2,5 × limite superiore della norma (ULN); ≤5 x ULN è accettabile per i pazienti con metastasi epatiche;
    5. Bilirubina totale ≤2 x ULN;
    6. Creatinina ≤1,5 ​​mg/dL o clearance della creatinina calcolata ≥50 mL/min (determinata utilizzando il metodo MDRD).

14. Adeguata funzione cardiaca, definita come segue (devono essere soddisfatti tutti i criteri):

    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ limite normale inferiore locale (LLN) come determinato da una scansione di acquisizione multigate (MUGA) o ecocardiogramma;
    • Intervallo QT basale corretto per la frequenza cardiaca QTc ≤ 480 ms secondo la formula standard locale.
15. Le donne in età fertile (WOCBP) o gli uomini devono accettare di astenersi dall'attività sessuale o utilizzare una contraccezione adeguata per la durata del trattamento in studio e per 120 giorni dopo il completamento del trattamento. I partecipanti di sesso maschile devono accettare di astenersi dal donare lo sperma durante questo periodo.
16. Paziente affiliato o beneficiario del sistema previdenziale locale o equivalente.
17. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Più di 10 metastasi intracraniche.
2. Presenza di sintomi neurologici correlati a metastasi intracraniche che inducono un'alterazione del performance status ECOG a 2 o più o richiedono un trattamento radioterapico immediato.
3. Melanoma oculare.
4. Metastasi cerebrali che richiedono un intervento neurochirurgico immediato.
5. Qualsiasi precedente trattamento con radiazioni dell'intero cervello.

6. Presenza di malattia leptomeningea o qualsiasi metastasi cerebrale parenchimale > 30 mm di diametro più lungo.

   Nota: alla risonanza magnetica, il reperto più comune della malattia leptomeningea è l'enhancement piale e la nodularità, tipicamente sopra le convessità cerebrali, nelle cisterne basali, sul tentorio o nelle superfici ependimali ventricolari.

7. Uso attuale o previsto di un potente inibitore del CYP3A4.
8. Storia di tumori maligni diversi dalla malattia in studio verificatisi entro 3 anni dall'arruolamento nello studio ad eccezione di: cancro della pelle non melanoma completamente resecato o secondi tumori maligni indolenti.
9. Eventuali condizioni mediche preesistenti gravi o instabili (a parte le eccezioni di malignità sopra specificate), disturbi psichiatrici o altre condizioni che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero interferire con la sicurezza del paziente, l'ottenimento del consenso informato o il rispetto delle procedure dello studio.
10. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) (saranno ammessi pazienti con evidenza di laboratorio di HBV e/o HCV curati).

11. Una storia o evidenza di rischio cardiovascolare incluso uno dei seguenti:

    1. Frazione di eiezione ventricolare sinistra < LLN locale come determinato da una scansione MUGA o da un ecocardiogramma;
    2. Un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca QTc > 480 ms secondo la formula standard locale;

    3. Una storia o evidenza di aritmie incontrollate clinicamente significative attuali.

       Nota: sono ammissibili i pazienti con fibrillazione atriale controllata per più di 30 giorni prima della randomizzazione.

    4. Una storia o evidenza di insufficienza cardiaca congestizia in corso> Classe II come definita dalle linee guida della New York Heart Association;
    5. Trattamento dell'ipertensione refrattaria definita come pressione arteriosa sistolica >140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica >90 mmHg, che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva;
    6. Pazienti con defibrillatori intracardiaci;
    7. Una storia di sindromi coronariche acute (incluso infarto del miocardio o angina instabile), angioplastica coronarica o stent meno di 6 mesi prima dell'arruolamento.
12. Una storia o evidenza attuale di occlusione della vena retinica.
13. Reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia ai farmaci chimicamente correlati ai trattamenti in studio e ai loro eccipienti.
14. Problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio
15. - Partecipazione a un altro studio terapeutico nei 30 giorni precedenti la randomizzazione
16. Donna incinta o che allatta. Nota: WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima dell'arruolamento.
17. Storia di o malattia polmonare interstiziale attiva o polmonite (non infettiva).
18. Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta o anamnesi documentata di malattia autoimmune, inclusa la colite ulcerosa e il morbo di Crohn (soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un trigger esterno sono autorizzati a iscriversi).
19. - Diagnosi di immunodeficienza o terapia steroidea cronica sistemica (≥ 10 mg/die di prednisone o equivalente) o qualsiasi terapia immunosoppressiva 7 giorni prima della data pianificata per la prima dose del trattamento in studio. Sono consentiti steroidi topici, inalatori, nasali e oftalmici.
20. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
21. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
22. Storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis).
23. Trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
24. Persona privata della libertà o sotto custodia cautelare o tutela.
25. Paziente che non vuole o non può sottoporsi al follow-up medico richiesto dalla sperimentazione per motivi geografici, sociali o psicologici