Binimetynib Enkorafenib Pembrolizumab +/- Radiochirurgia stereotaktyczna w czerniaku BRAFV600 z przerzutami do mózgu (BEPCOME-MB)

Kryteria przyjęcia:

1. Wyrażenie pisemnej świadomej zgody przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem.
2. Wiek ≥18 lat.
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
4. Potwierdzony histologicznie czerniak skóry w stadium IV M1d lub nieznany czerniak pierwotny z przerzutami do mózgu.
5. Obecność mutacji BRAFV600E/K/D/R zgodnie z lokalnie zwalidowanym testem BRAF.
6. Kwalifikacja do terapii SRS potwierdzona przez radiologa onkologa i/lub neurochirurga w ośrodku badawczym. Należy to udokumentować w dokumentacji pacjenta.
7. Brak wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego inhibitorami BRAF, inhibitorami MEK lub anty-PD-1 w przypadku czerniaka z przerzutami odległymi. Pacjenci, którzy otrzymywali takie leczenie jak terapia adjuwantowa, są dopuszczeni pod warunkiem, że leczenie adiuwantowe zostało przerwane na 6 miesięcy lub dłużej.

8. Nie więcej niż jedna wcześniejsza miejscowa terapia wewnątrzczaszkowa na jedną zmianę (np. kraniotomia, SRS).

   Uwaga: Leczenie radiochirurgią stereotaktyczną musi być zakończone ≥14 dni przed randomizacją, a zmiana ta nie może być zmianą docelową do radiochirurgii.

9. Możliwość poddania się rezonansowi magnetycznemu wzmocnionemu gadolinem.

10. Co najmniej jedna mierzalna zmiana wewnątrzczaszkowa, dla której muszą być spełnione wszystkie poniższe kryteria:

    1. Wcześniej nieleczony (brak terapii miejscowej, w tym miejscowej radioterapii, resekcji, radiochirurgii) lub postępujący po wcześniejszej terapii miejscowej.
    2. Najdłuższa średnica ≥5 mm, jak określono za pomocą rezonansu magnetycznego ze wzmocnieniem kontrastowym. Najdłuższa średnica ≥3 mm jest dopuszczalna dla innych zmian IC pod warunkiem, że występuje co najmniej jedna zmiana ≥5 mm.
    3. Skumulowana docelowa objętość wewnątrzczaszkowa ≤12 cmᵌ określona za pomocą rezonansu magnetycznego ze wzmocnieniem kontrastowym.
11. Wszystkie wcześniejsze toksyczności związane z leczeniem przeciwnowotworowym (z wyjątkiem łysienia i wyników badań laboratoryjnych) muszą ustąpić lub osiągnąć stopień 1 zgodnie z NCI-CTCAE v5.0.
12. Zdolny do połykania i zatrzymywania leków doustnych i nie może mieć żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą wpływać na wchłanianie (zespół złego wchłaniania, duża resekcja żołądka lub jelit).

13. Odpowiedni szpik kostny, czynność narządów i parametry laboratoryjne określone w następujący sposób (wszystkie kryteria muszą być spełnione):

    1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 x 10⁹/l;
    2. Hemoglobina ≥9 g/dl bez transfuzji;
    3. Płytki krwi ≥100 x 10⁹/L bez transfuzji;
    4. Aminotransferaza asparaginianowa i aminotransferaza alaninowa ≤2,5 × górna granica normy (GGN); ≤5 x ULN jest dopuszczalne dla pacjenta z przerzutami do wątroby;
    5. bilirubina całkowita ≤2 x GGN;
    6. Kreatynina ≤1,5 ​​mg/dl lub wyliczony klirens kreatyniny ≥50 ml/min (określony metodą MDRD).

14. Odpowiednia czynność serca, zdefiniowana w następujący sposób (wszystkie kryteria muszą być spełnione):

    • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ miejscowa dolna granica normy (DGN) określona na podstawie wielobramkowej akwizycji (MUGA) lub echokardiogramu;
    • Wyjściowy odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca QTc ≤ 480 ms zgodnie z lokalnym standardowym wzorem.
15. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) lub mężczyźni muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od aktywności seksualnej lub stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przez cały okres leczenia badanym lekiem i przez 120 dni po jego zakończeniu. Uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od oddawania nasienia w tym okresie.
16. Pacjent powiązany z lokalnym systemem zabezpieczenia społecznego lub jego odpowiednikiem lub beneficjentem.
17. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu w czasie trwania badania, w tym w trakcie leczenia i zaplanowanych wizyt oraz badań, w tym obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

1. Ponad 10 przerzutów wewnątrzczaszkowych.
2. Obecność objawów neurologicznych związanych z przerzutami wewnątrzczaszkowymi powodującymi zmianę stanu sprawności w skali ECOG do 2 lub więcej lub wymagających natychmiastowej radioterapii.
3. Czerniak oka.
4. Przerzuty do mózgu wymagające natychmiastowej neurochirurgii.
5. Wszelkie wcześniejsze leczenie promieniowaniem całego mózgu.

6. Obecność choroby opon mózgowo-rdzeniowych lub jakichkolwiek przerzutów do miąższu mózgu o długości >30 mm o najdłuższej średnicy.

   Uwaga: W badaniu MRI najczęstszym objawem choroby opon mózgowo-rdzeniowych jest wzmocnienie i guzowatość rdzenia kręgowego, zwykle nad wypukłościami mózgu, w zbiornikach podstawnych, na namiotach lub na powierzchniach wyściółki komór.

7. Obecne lub spodziewane stosowanie silnego inhibitora CYP3A4.
8. Historia nowotworu innego niż badana choroba występująca w ciągu 3 lat od włączenia do badania, z wyjątkiem: całkowicie usuniętego nieczerniakowego raka skóry lub łagodnego drugiego nowotworu złośliwego.
9. Wszelkie poważne lub niestabilne istniejące wcześniej schorzenia (oprócz wyjątków dotyczących nowotworów złośliwych określonych powyżej), zaburzenia psychiczne lub inne schorzenia, które w opinii badacza mogą wpływać na bezpieczeństwo pacjenta, uzyskanie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania.
10. Znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (pacjenci z laboratoryjnie potwierdzonym wyleczonym wirusem HBV i/lub HCV będą dopuszczeni).

11. Historia lub dowody ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym którekolwiek z poniższych:

    1. Frakcja wyrzutowa lewej komory < miejscowa DGN określona w badaniu MUGA lub echokardiogramie;
    2. Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca QTc > 480 ms zgodnie z lokalnym standardowym wzorem;

    3. Historia lub dowód obecnych klinicznie istotnych niekontrolowanych zaburzeń rytmu.

       Uwaga: Kwalifikują się pacjenci z migotaniem przedsionków kontrolowanym przez ponad 30 dni przed randomizacją.

    4. Historia lub dowód obecnej zastoinowej niewydolności serca >Klasy II, zgodnie z wytycznymi New York Heart Association;
    5. Nadciśnienie oporne na leczenie zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi >140 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi >90 mmHg, którego nie można kontrolować za pomocą leczenia przeciwnadciśnieniowego;
    6. Pacjenci z defibrylatorami wewnątrzsercowymi;
    7. Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania mniej niż 6 miesięcy przed włączeniem.
12. Historia lub aktualny dowód niedrożności żyły siatkówki.
13. Znana natychmiastowa lub opóźniona reakcja nadwrażliwości lub idiosynkrazja na leki chemicznie związane z badanymi terapiami i ich substancjami pomocniczymi.
14. Dziedziczne problemy związane z nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy
15. Udział w innym badaniu terapeutycznym w ciągu 30 dni przed randomizacją
16. Kobieta w ciąży lub karmiąca piersią. Uwaga: WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed włączeniem.
17. Historia lub aktywna śródmiąższowa choroba płuc lub (niezakaźne) zapalenie płuc.
18. Czynna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna lub udokumentowana historia choroby autoimmunologicznej, w tym wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby Leśniowskiego-Crohna (pacjenci z bielactwem, cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stanami nie oczekuje się, że wystąpią ponownie w przypadku braku zewnętrznego wyzwalacza, mogą się zarejestrować).
19. Rozpoznanie niedoboru odporności lub ogólnoustrojowej przewlekłej terapii sterydami (≥ 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnej) lub jakiejkolwiek terapii immunosupresyjnej 7 dni przed planowaną datą podania pierwszej dawki badanego leku. Dozwolone są sterydy miejscowe, wziewne, donosowe i do oczu.
20. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
21. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
22. Znana historia aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis).
23. Allogeniczny przeszczep tkanki/narządu litego.
24. Osoba pozbawiona wolności lub znajdująca się pod opieką opiekuńczą lub kuratelą.
25. Pacjent nie chce lub nie może podporządkować się obserwacji medycznej wymaganej w ramach badania z powodów geograficznych, społecznych lub psychologicznych