Binimetinib Encorafenib Pembrolizumab +/- Stereotaktisk radiokirurgi ved BRAFV600 melanom med hjernemetastase (BEPCOME-MB)

Inklusionskriterier:

1. Forudsat skriftligt informeret samtykke forud for eventuelle forsøgsspecifikke procedurer.
2. Alder ≥18 år.
3. En Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1.
4. Histologisk bekræftet Stage IV M1d kutant melanom eller ukendt primært melanom, der er metastatisk til hjernen.
5. Tilstedeværelse af BRAFV600E/K/D/R-mutation ifølge et lokalt valideret BRAF-assay.
6. Kandidatur til SRS-terapi valideret af stråleonkologen og/eller neurokirurgen på undersøgelsescentret. Dette skal dokumenteres i patientjournalen.
7. Fravær af tidligere systemisk behandling med BRAF-hæmmere, MEK-hæmmere eller anti-PD-1 for fjernmetastatisk melanom. Patienter, der har modtaget sådanne behandlinger som adjuverende terapi, er tilladt, forudsat at adjuverende behandling er blevet stoppet i 6 måneder eller mere.

8. Ikke mere end én tidligere lokal intrakraniel behandling for én læsion (f. kraniotomi, SRS).

   Bemærk: Behandling med stereotaktisk radiokirurgi skal være afsluttet ≥14 dage før randomisering, og denne læsion kan ikke være mållæsion for radiokirurgi.

9. I stand til at gennemgå gadolinium-forstærket MR.

10. Mindst én målbar intrakraniel læsion, for hvilken alle følgende kriterier skal være opfyldt:

    1. Tidligere ubehandlet (ingen lokal terapi inklusive lokal strålebehandling, resektion, strålekirurgi) eller progressiv efter tidligere lokal terapi.
    2. Længste diameter ≥5 mm som bestemt ved kontrastforstærket MR. Længste diameter ≥3 mm er acceptabel for andre IC-læsioner, forudsat at der er mindst én læsion ≥5 mm.
    3. Kumulativt intrakranielt målvolumen ≤12 cmᵌ som bestemt ved kontrastforstærket MR.
11. Alle tidligere anti-cancer behandlingsrelaterede toksiciteter (undtagen alopeci og laboratorieværdier) skal være løst eller grad 1 i henhold til NCI-CTCAE v5.0.
12. I stand til at sluge og beholde oral medicin og må ikke have nogen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen (malabsorptionssyndrom, større resektion af mave eller tarm).

13. Tilstrækkelige knoglemarv, organfunktion og laboratorieparametre defineret som følgende (alle kriterier skal være opfyldt):

    1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 x 109/L;
    2. Hæmoglobin ≥9 g/dL uden transfusioner;
    3. Blodplader ≥100 x 10⁹/L uden transfusioner;
    4. Aspartataminotransferase og alaninaminotransferase ≤2,5 × øvre normalgrænse (ULN); ≤5 x ULN er acceptabelt for patienter med levermetastaser;
    5. Total bilirubin ≤2 x ULN;
    6. Kreatinin ≤1,5 ​​mg/dL eller beregnet kreatininclearance ≥50 ml/min (som bestemt ved hjælp af MDRD-metoden).

14. Tilstrækkelig hjertefunktion, defineret som følgende (alle kriterier skal være opfyldt):

    • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ lokal nedre normalgrænse (LLN) som bestemt ved en multigated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram;
    • Baseline QT-interval korrigeret for hjertefrekvens QTc ≤ 480 ms i henhold til lokal standardformel.
15. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) eller mænd skal acceptere at afstå fra seksuel aktivitet eller bruge passende prævention under undersøgelsesbehandlingens varighed og i 120 dage efter endt behandling. Mandlige deltagere skal acceptere at afstå fra at donere sæd i denne periode.
16. Patient tilknyttet eller begunstiget af det lokale sociale sikringssystem eller tilsvarende.
17. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under forsøgets varighed, herunder under behandling og planlagte besøg, og undersøgelser inklusive opfølgning.

Ekskluderingskriterier:

1. Mere end 10 intrakranielle metastaser.
2. Tilstedeværelse af neurologiske symptomer relateret til intrakranielle metastaser, som inducerer ændring af ECOG-præstationsstatus til 2 eller mere eller kræver øjeblikkelig strålebehandling.
3. Okulært melanom.
4. Hjernemetastaser, som nødvendiggør øjeblikkelig neurokirurgi.
5. Enhver tidligere behandling med helhjernebestråling.

6. Tilstedeværelse af leptomeningeal sygdom eller enhver parenkymal hjernemetastase >30 mm i længste diameter.

   Bemærk: Ved MR er det mest almindelige fund af leptomeningeal sygdom pialforstærkning og nodularitet, typisk over de cerebrale konveksiteter, i de basale cisterner, på tentoriet eller i de ventrikulære ependymale overflader.

7. Nuværende eller forventet brug af en stærk hæmmer af CYP3A4.
8. Anamnese med anden malignitet end den undersøgte sygdom, der er opstået inden for 3 år efter optagelse i undersøgelsen med undtagelse af: fuldstændigt resekeret ikke-melanom hudkræft eller indolente anden malignitet.
9. Alvorlige eller ustabile allerede eksisterende medicinske tilstande (bortset fra malignitets-undtagelser specificeret ovenfor), psykiatriske lidelser eller andre tilstande, som efter investigatorens mening kan forstyrre patientens sikkerhed, indhentning af informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurer.
10. Kendt Human Immundefekt Virus (HIV), Hepatitis B Virus (HBV) eller Hepatitis C Virus (HCV) infektion (patienter med laboratoriebevis for helbredt HBV og/eller HCV vil være tilladt).

11. En historie eller tegn på kardiovaskulær risiko, herunder et af følgende:

    1. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion < lokal LLN som bestemt ved en MUGA-scanning eller ekkokardiogram;
    2. Et QT-interval korrigeret for hjertefrekvens QTc > 480 ms i henhold til lokal standardformel;

    3. En historie eller tegn på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede arytmier.

       Bemærk: Patienter med atrieflimren kontrolleret i >30 dage før randomisering er kvalificerede.

    4. En historie eller bevis for nuværende >Klasse II kongestiv hjertesvigt som defineret af New York Heart Associations retningslinjer;
    5. Behandlingsrefraktær hypertension defineret som et systolisk blodtryk på >140 mmHg og/eller diastolisk blodtryk >90 mmHg, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi;
    6. Patienter med intra-hjertedefibrillatorer;
    7. En historie med akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt eller ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting mindre end 6 måneder før tilmelding.
12. En historie eller aktuelt bevis på retinal veneokklusion.
13. Kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til undersøgelsesbehandlingerne og deres hjælpestoffer.
14. Arvelige problemer med galactoseintolerance, total laktasemangel eller glucose-galactose malabsorption
15. Deltagelse i et andet terapeutisk forsøg inden for 30 dage før randomisering
16. Gravid eller ammende kvinde. Bemærk: WOCBP skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før tilmelding.
17. Anamnese med eller aktiv interstitiel lungesygdom eller (ikke-infektiøs) pneumonitis.
18. Aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom eller en dokumenteret historie med autoimmun sygdom, herunder colitis ulcerosa og Crohns sygdom (personer med vitiligo, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande ikke forventes at gentage sig i mangel af en ekstern trigger, tillades tilmelding).
19. Diagnose af immundefekt eller systemisk kronisk steroidbehandling (≥ 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) eller enhver immunsuppressiv behandling 7 dage før den planlagte dato for første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Aktuelle, inhalerede, nasale og oftalmiske steroider er tilladt.
20. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
21. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
22. Kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
23. Allogen væv/fast organtransplantation.
24. Person, der er berøvet deres frihed eller er under beskyttende forældremyndighed eller værgemål.
25. Patient, der er uvillig eller ude af stand til at overholde den medicinske opfølgning, der kræves af forsøget på grund af geografiske, sociale eller psykologiske årsager