Binimetinib Encorafenib Pembrolizumab +/- 뇌 전이가 있는 BRAFV600 흑색종에서 정위 방사선 수술 (BEPCOME-MB)

포함 기준:

1. 시험 특정 절차 이전에 서면 동의서를 제공했습니다.
2. 18세 이상.
3. 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태 0-1.
4. 조직학적으로 확인된 IV기 M1d 피부 흑색종 또는 뇌로 전이된 알려지지 않은 원발성 흑색종.
5. 현지에서 검증된 BRAF 분석에 따른 BRAFV600E/K/D/R 돌연변이의 존재.
6. 조사 센터의 방사선 종양 전문의 및/또는 신경외과 의사가 검증한 SRS 요법 후보. 이것은 환자 파일에 문서화되어야 합니다.
7. 원거리 전이성 흑색종에 대해 BRAF 억제제, MEK 억제제 또는 항-PD-1을 사용한 이전 전신 치료의 부재. 보조 요법과 같은 치료를 받은 환자는 보조 요법이 6개월 이상 중단된 경우에 한해 허용됩니다.

8. 하나의 병변(예: 개두술, SRS).

   참고: 정위 방사선 수술을 통한 치료는 무작위 배정 전 ≥14일 전에 완료되어야 하며 이 병변은 방사선 수술의 표적 병변이 될 수 없습니다.

9. 가돌리늄 강화 MRI를 받을 수 있습니다.

10. 다음 기준을 모두 충족해야 하는 하나 이상의 측정 가능한 두개내 병변:

    1. 이전에 치료를 받지 않았거나(국소 방사선 요법, 절제술, 방사선 수술을 포함한 국소 요법 없음) 이전 국소 요법 후 진행성.
    2. 조영 증강 MRI에 의해 결정된 가장 긴 직경 ≥5 mm. 가장 긴 직경 ≥3mm는 적어도 하나의 병변이 ≥5mm인 경우 다른 IC 병변에 허용됩니다.
    3. 조영 증강 MRI로 측정한 누적 두개내 표적 용적 ≤12 cmᵌ.
11. 이전의 모든 항암 치료 관련 독성(탈모증 및 실험실 값 제외)은 NCI-CTCAE v5.0에 따라 해결되거나 1등급이어야 합니다.
12. 경구 약물을 삼키고 유지할 수 있으며 흡수를 변경할 수 있는 임상적으로 유의한 위장 이상이 없어야 합니다(흡수장애 증후군, 위 또는 장의 주요 절제).

13. 다음과 같이 정의된 적절한 골수, 장기 기능 및 실험실 매개변수(모든 기준이 충족되어야 함):

    1. 절대호중구수(ANC) ≥1.5 x 10⁹/L;
    2. 수혈 없이 헤모글로빈 ≥9g/dL;
    3. 수혈 없이 혈소판 ≥100 x 10⁹/L;
    4. 아스파르테이트 아미노전이효소 및 알라닌 아미노전이효소 ≤2.5 × 정상 상한치(ULN); ≤5 x ULN은 간 전이가 있는 환자에게 허용됩니다.
    5. 총 빌리루빈 ≤2 x ULN;
    6. 크레아티닌 ≤1.5 mg/dL 또는 계산된 크레아티닌 청소율 ≥50 mL/min(MDRD 방법을 사용하여 결정).

14. 다음과 같이 정의되는 적절한 심장 기능(모든 기준이 충족되어야 함):

    • 좌심실 박출률(LVEF) ≥ MUGA(Multigated Acquisition) 스캔 또는 심초음파에 의해 결정된 국소 정상 하한(LLN);
    • 현지 표준 공식에 따라 심박수 QTc ≤ 480ms에 대해 보정된 기준선 QT 간격.
15. 가임 여성(WOCBP) 또는 남성은 연구 치료 기간 동안 및 치료 완료 후 120일 동안 성행위를 삼가거나 적절한 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 남성 참가자는 이 기간 동안 정자 기증을 자제하는 데 동의해야 합니다.
16. 지역 사회보장제도 또는 이에 상응하는 제도에 가입되어 있거나 수혜자입니다.
17. 환자는 치료 및 예정된 방문, 후속 조치를 포함한 검사를 포함하는 시험 기간 동안 프로토콜을 준수할 의지와 능력이 있습니다.

제외 기준:

1. 10개 이상의 두개내 전이.
2. ECOG 활동 상태를 2 이상으로 변경하거나 즉각적인 방사선 치료가 필요한 두개내 전이와 관련된 신경학적 증상의 존재.
3. 안구 흑색종.
4. 즉각적인 신경외과 수술이 필요한 뇌 전이.
5. 전뇌 방사선을 사용한 이전 치료.

6. 연수막 질환 또는 가장 긴 직경이 30mm를 초과하는 실질 뇌 전이의 존재.

   참고: MRI에서 연수막 질환의 가장 흔한 소견은 일반적으로 대뇌 볼록면, 기저 수조, 천막 또는 심실 상의 표면에서 연질 조영증강 및 결절성입니다.

7. CYP3A4의 강력한 억제제의 현재 또는 예상되는 사용.
8. 다음을 제외하고 연구 등록 3년 이내에 발생한 연구 중인 질병 이외의 악성 종양의 병력: 완전히 절제된 비흑색종 피부암 또는 무통성 이차 악성 종양.
9. 임의의 심각하거나 불안정한 기존 의학적 상태(위에 명시된 악성 예외 제외), 정신 장애 또는 연구자의 의견에 따라 환자의 안전, 정보에 입각한 동의 획득 또는 연구 절차 준수를 방해할 수 있는 기타 상태.
10. 알려진 인간 면역결핍 바이러스(HIV), B형 간염 바이러스(HBV) 또는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염(치료된 HBV 및/또는 HCV에 대한 실험실 증거가 있는 환자는 허용됨).

11. 다음 중 하나를 포함하는 심혈관 위험의 병력 또는 증거:

    1. 좌심실 박출률 < MUGA 스캔 또는 심초음파에 의해 결정된 국소 LLN;
    2. 현지 표준 공식에 따라 심박수 QTc > 480ms에 대해 보정된 QT 간격

    3. 현재 임상적으로 유의한 조절되지 않는 부정맥의 병력 또는 증거.

       참고: 무작위 배정 전 >30일 동안 조절된 심방 세동 환자가 적합합니다.

    4. New York Heart Association 지침에서 정의한 현재 >클래스 II 울혈성 심부전의 병력 또는 증거
    5. 수축기 혈압 >140 mmHg 및/또는 이완기 혈압 >90 mmHg로 정의되며 항고혈압 요법으로 조절할 수 없는 치료 불응성 고혈압;
    6. 심장 내 제세동기를 사용하는 환자;
    7. 등록 전 6개월 미만의 급성 관상동맥 증후군(심근경색 또는 불안정 협심증 포함), 관상동맥 성형술 또는 스텐트 삽입의 병력.
12. 망막 정맥 폐색의 병력 또는 현재 증거.
13. 연구 치료제 및 이들의 부형제와 화학적으로 관련된 약물에 대한 알려진 즉시 또는 지연 과민 반응 또는 특이성.
14. 갈락토스 불내성, 총 락타아제 결핍 또는 포도당-갈락토스 흡수 장애의 유전적 문제
15. 무작위 배정 전 30일 이내에 다른 치료 시험에 참여
16. 임신 또는 모유 수유 중인 여성. 참고: WOCBP는 등록 전 14일 이내에 혈청 임신 테스트 결과가 음성이어야 합니다.
17. 활동성 간질성 폐 질환 또는 (비감염성) 폐렴의 병력 또는
18. 활동성, 알려져 있거나 의심되는 자가면역 질환 또는 궤양성 대장염 및 크론병을 포함한 자가면역 질환의 문서화된 병력 외부 트리거 없이 재발할 것으로 예상되지 않는 경우 등록이 허용됨).
19. 면역결핍 진단 또는 전신 만성 스테로이드 요법(≥ 10mg/일 프레드니손 또는 등가물) 또는 임의의 면역억제 요법이 연구 치료의 첫 번째 투여 계획일로부터 7일 전 진단. 국소, 흡입, 비강 및 안과용 스테로이드가 허용됩니다.
20. 연구 약물의 첫 번째 투여 전 30일 이내에 생백신을 받았습니다.
21. 전신 치료가 필요한 활동성 감염.
22. 활동성 결핵(Bacillus Tuberculosis)의 알려진 병력.
23. 동종 조직/고형 장기 이식.
24. 자유를 박탈당했거나 보호 구금 또는 후견을 받는 사람.
25. 지리적, 사회적 또는 심리적 이유로 시험에서 요구하는 의학적 후속 조치를 따르지 않거나 준수할 수 없는 환자