Binimetinib Encorafenib Pembrolizumab +/- 立体定向放射外科治疗 BRAFV600 黑色素瘤伴脑转移 (BEPCOME-MB)

纳入标准：

1. 在任何试验特定程序之前提供书面知情同意书。
2. 年龄≥18岁。
3. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 绩效状态为 0-1。
4. 经组织学证实的 IV 期 M1d 皮肤黑色素瘤或转移至大脑的未知原发性黑色素瘤。
5. 根据本地验证的 BRAF 检测，存在 BRAFV600E/K/D/R 突变。
6. 由研究中心的放射肿瘤学家和/或神经外科医生验证的 SRS 治疗候选资格。 这应该记录在患者档案中。
7. 既往未使用 BRAF 抑制剂、MEK 抑制剂或抗 PD-1 进行远处转移性黑色素瘤的全身治疗。 允许接受辅助治疗等治疗的患者，条件是辅助治疗已停止 6 个月或更长时间。

8. 一个病灶的先前局部颅内治疗不超过一次（例如 开颅手术，SRS）。

   注意：立体定向放射外科治疗必须在随机分组前至少 14 天完成，并且该病灶不能作为放射外科的目标病灶。

9. 能够进行钆增强 MRI。

10. 至少有一个可测量的颅内病变，必须满足以下所有标准：

    1. 以前未治疗（没有局部治疗，包括局部放疗、切除术、放射外科手术）或在先前局部治疗后出现进展。
    2. 通过对比增强 MRI 确定的最长直径 ≥ 5 毫米。 其他 IC 病灶的最长直径 ≥ 3 mm 是可以接受的，前提是至少有一个病灶 ≥ 5 mm。
    3. 通过对比增强 MRI 确定的累积颅内目标体积≤12 cmᵌ。
11. 根据 NCI-CTCAE v5.0，必须解决所有先前的抗癌治疗相关毒性（脱发和实验室值除外）或 1 级。
12. 能够吞咽和保留口服药物，并且不得有任何可能改变吸收的临床显着胃肠道异常（吸收不良综合征，胃或肠的主要切除术）。

13. 足够的骨髓、器官功能和实验室参数定义如下（必须满足所有标准）：

    1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1.5 x 10⁹/L；
    2. 血红蛋白≥9 g/dL 未输血；
    3. 血小板≥100 x 10⁹/L 未输血；
    4. 天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶≤2.5×正常值上限（ULN）； ≤5 x ULN 对于肝转移患者是可以接受的；
    5. 总胆红素≤2 x ULN；
    6. 肌酐≤1.5 mg/dL，或计算的肌酐清除率≥50 mL/min（使用 MDRD 方法确定）。

14. 足够的心脏功能，定义如下（必须满足所有标准）：

    • 通过多门采集 (MUGA) 扫描或超声心动图确定的左心室射血分数 (LVEF) ≥ 局部正常下限 (LLN)；
    • 根据当地标准公式校正心率 QTc ≤ 480 ms 的基线 QT 间期。
15. 育龄妇女 (WOCBP) 或男性必须同意在研究治疗期间和完成治疗后的 120 天内避免性活动或使用充分的避孕措施。 男性参与者必须同意在此期间不捐献精子。
16. 患者隶属于当地社会保障体系或受益人或受益人。
17. 患者愿意并能够在试验期间遵守方案，包括接受治疗和定期就诊，以及包括随访在内的检查。

排除标准：

1. 颅内转移灶10余处。
2. 存在与颅内转移相关的神经系统症状，这些症状会导致 ECOG 体能状态改变为 2 或更多或需要立即放射治疗。
3. 眼黑色素瘤。
4. 需要立即进行神经外科手术的脑转移。
5. 任何先前的全脑放射治疗。

6. 存在软脑膜疾病或任何最长直径 >30 毫米的脑实质转移。

   注意：在 MRI 上，软脑膜疾病最常见的发现是软脑膜增强和结节，通常在大脑凸面、基底池、小脑幕或脑室室管膜表面。

7. 当前或预期使用 CYP3A4 的强抑制剂。
8. 在研究登记后 3 年内发生的研究疾病以外的恶性肿瘤病史，以下情况除外：完全切除的非黑色素瘤皮肤癌或惰性第二恶性肿瘤。
9. 任何严重或不稳定的预先存在的医疗状况（除了上述恶性肿瘤例外）、精神障碍或研究者认为可能影响患者安全、获得知情同意或遵守研究程序的其他状况。
10. 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染（具有治愈 HBV 和/或 HCV 的实验室证据的患者将被允许）。

11. 心血管风险的病史或证据，包括以下任何一项：

    1. 左心室射血分数 < 由 MUGA 扫描或超声心动图确定的局部 LLN；
    2. 根据当地标准公式校正心率 QTc > 480 ms 的 QT 间期；

    3. 当前临床上显着的不受控制的心律失常的病史或证据。

       注意：房颤在随机分组前控制了 >30 天的患者符合条件。

    4. 纽约心脏协会指南定义的当前 > II 级充血性心力衰竭的病史或证据；
    5. 治疗难治性高血压定义为收缩压 >140 mmHg 和/或舒张压 >90 mmHg，抗高血压治疗无法控制；
    6. 使用心内除颤器的患者；
    7. 入组前 6 个月内有急性冠状动脉综合征（包括心肌梗死或不稳定型心绞痛）、冠状动脉血管成形术或支架置入术的病史。
12. 视网膜静脉阻塞的病史或当前证据。
13. 对与研究治疗药物及其赋形剂化学相关的已知速发型或迟发型超敏反应或异质性。
14. 半乳糖不耐受、总乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的遗传问题
15. 在随机分组前 30 天内参加过另一项治疗试验
16. 怀孕或哺乳期的女性。 注意：WOCBP 必须在入学前 14 天内进行阴性血清妊娠试验。
17. 有活动性间质性肺病或（非感染性）肺炎病史。
18. 活动性、已知或疑似自身免疫性疾病或有记录的自身免疫性疾病病史，包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病（患有白斑病、I 型糖尿病、因自身免疫性疾病仅需要激素替代引起的残余甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的牛皮癣或其他疾病）在没有外部触发的情况下预计不会再次发生允许注册）。
19. 免疫缺陷的诊断或全身性慢性类固醇治疗（≥ 10 毫克/天泼尼松或等效药物）或任何免疫抑制治疗 在计划的研究治疗首次给药日期之前 7 天。 允许使用局部、吸入、鼻腔和眼科类固醇。
20. 在研究药物首次给药前 30 天内接受过活疫苗接种。
21. 需要全身治疗的活动性感染。
22. 已知的活动性结核病史（结核杆菌）。
23. 同种异体组织/实体器官移植。
24. 被剥夺自由或受到保护性监护或监护的人。
25. 由于地理、社会或心理原因，患者不愿意或不能遵守试验要求的医学随访