Binimetinib Encorafenib Pembrolizumab +/- Stereotaktische Radiochirurgie bei BRAFV600-Melanomen mit Hirnmetastasen (BEPCOME-MB)

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren.
2. Alter ≥18 Jahre alt.
3. Ein Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1.
4. Histologisch bestätigtes kutanes Melanom im Stadium IV M1d oder unbekanntes primäres Melanom mit Metastasen im Gehirn.
5. Vorhandensein einer BRAFV600E/K/D/R-Mutation gemäß einem lokal validierten BRAF-Assay.
6. Kandidatur für SRS-Therapie validiert durch den Radioonkologen und/oder Neurochirurgen im Untersuchungszentrum. Dies sollte in der Patientenakte dokumentiert werden.
7. Fehlende vorherige systemische Behandlung mit BRAF-Inhibitoren, MEK-Inhibitoren oder Anti-PD-1 für fernmetastasiertes Melanom. Patienten, die solche Behandlungen als adjuvante Therapie erhalten haben, sind erlaubt, sofern die adjuvante Behandlung für mindestens 6 Monate unterbrochen wurde.

8. Nicht mehr als eine vorherige lokale intrakranielle Therapie für eine Läsion (z. Kraniotomie, SRS).

   Hinweis: Die Behandlung mit stereotaktischer Radiochirurgie muss ≥ 14 Tage vor der Randomisierung abgeschlossen sein und diese Läsion kann keine Zielläsion für die Radiochirurgie sein.

9. Kann sich einer gadoliniumverstärkten MRT unterziehen.

10. Mindestens eine messbare intrakranielle Läsion, für die alle folgenden Kriterien erfüllt sein müssen:

    1. Bisher unbehandelt (keine lokale Therapie einschließlich lokaler Strahlentherapie, Resektion, Radiochirurgie) oder fortschreitend nach vorheriger lokaler Therapie.
    2. Längster Durchmesser ≥ 5 mm, bestimmt durch kontrastverstärkte MRT. Der längste Durchmesser ≥ 3 mm ist für andere IC-Läsionen akzeptabel, vorausgesetzt, es gibt mindestens eine Läsion ≥ 5 mm.
    3. Kumulatives intrakraniales Zielvolumen ≤12 cmᵌ, bestimmt durch kontrastverstärkte MRT.
11. Alle Toxizitäten im Zusammenhang mit einer früheren Krebsbehandlung (außer Alopezie und Laborwerte) müssen behoben sein oder Grad 1 gemäß NCI-CTCAE v5.0 aufweisen.
12. Kann orale Medikamente schlucken und behalten und darf keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien aufweisen, die die Resorption verändern könnten (Malabsorptionssyndrom, größere Resektion des Magens oder Darms).

13. Angemessene Knochenmark-, Organfunktions- und Laborparameter, die wie folgt definiert sind (alle Kriterien müssen erfüllt sein):

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 x 10⁹/l;
    2. Hämoglobin ≥9 g/dl ohne Transfusionen;
    3. Blutplättchen ≥100 x 10⁹/l ohne Transfusionen;
    4. Aspartat-Aminotransferase und Alanin-Aminotransferase ≤ 2,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN); ≤5 x ULN ist für Patienten mit Lebermetastasen akzeptabel;
    5. Gesamtbilirubin ≤2 x ULN;
    6. Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (bestimmt nach der MDRD-Methode).

14. Angemessene Herzfunktion, definiert wie folgt (alle Kriterien müssen erfüllt sein):

    • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ lokale untere Normalgrenze (LLN), bestimmt durch einen Multigated Acquisition (MUGA)-Scan oder ein Echokardiogramm;
    • Baseline-QT-Intervall korrigiert für Herzfrequenz QTc ≤ 480 ms gemäß lokaler Standardformel.
15. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) oder Männer müssen zustimmen, für die Dauer der Studienbehandlung und für 120 Tage nach Abschluss der Behandlung auf sexuelle Aktivitäten zu verzichten oder eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Männliche Teilnehmer müssen zustimmen, in diesem Zeitraum auf eine Samenspende zu verzichten.
16. Patient, der dem örtlichen Sozialversicherungssystem oder einem gleichwertigen System angehört oder davon profitiert.
17. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche sowie der Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

1. Mehr als 10 intrakranielle Metastasen.
2. Vorhandensein von neurologischen Symptomen im Zusammenhang mit intrakraniellen Metastasen, die eine Änderung des ECOG-Leistungsstatus auf 2 oder mehr induzieren oder eine sofortige Strahlenbehandlung erfordern.
3. Augenmelanom.
4. Hirnmetastasen, die eine sofortige Neurochirurgie erfordern.
5. Jede frühere Behandlung mit Ganzhirnbestrahlung.

6. Vorhandensein einer leptomeningealen Erkrankung oder einer parenchymalen Hirnmetastase > 30 mm im längsten Durchmesser.

   Hinweis: Im MRT ist der häufigste Befund einer leptomeningealen Erkrankung eine piale Verstärkung und Knötchenbildung, typischerweise über den zerebralen Konvexitäten, in den basalen Zisternen, auf dem Tentorium oder in den ventrikulären Ependymoberflächen.

7. Aktuelle oder erwartete Anwendung eines starken Inhibitors von CYP3A4.
8. Andere maligne Erkrankungen als die in der Studie untersuchten Erkrankungen in der Anamnese, die innerhalb von 3 Jahren nach Studieneinschluss aufgetreten sind, mit Ausnahme von: vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs oder indolenten Zweitmalignomen.
9. Alle schwerwiegenden oder instabilen Vorerkrankungen (abgesehen von den oben genannten Ausnahmen bei Malignität), psychiatrischen Störungen oder anderen Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten, die Einholung der Einwilligung nach Aufklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnten.
10. Bekannte Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV) (Patienten mit Labornachweisen für geheiltes HBV und/oder HCV sind zugelassen).

11. Eine Vorgeschichte oder Hinweise auf ein kardiovaskuläres Risiko, einschließlich eines der folgenden:

    1. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion < lokaler LLN, bestimmt durch einen MUGA-Scan oder ein Echokardiogramm;
    2. Ein QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz QTc > 480 ms gemäß lokaler Standardformel;

    3. Eine Vorgeschichte oder Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien.

       Hinweis: Patienten mit Vorhofflimmern, die > 30 Tage vor der Randomisierung kontrolliert wurden, sind teilnahmeberechtigt.

    4. Eine Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktuellen dekompensierten Herzinsuffizienz der Klasse II gemäß den Richtlinien der New York Heart Association;
    5. Behandlungsrefraktäre Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck > 140 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg, der nicht durch eine antihypertensive Therapie kontrolliert werden kann;
    6. Patienten mit intrakardialen Defibrillatoren;
    7. Eine Vorgeschichte von akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stenting weniger als 6 Monate vor der Einschreibung.
12. Eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf einen retinalen Venenverschluss.
13. Bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit den Studienbehandlungen und ihren Hilfsstoffen verwandt sind.
14. Erbliche Probleme mit Galactose-Intoleranz, totalem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption
15. Teilnahme an einer anderen therapeutischen Studie innerhalb der 30 Tage vor der Randomisierung
16. Schwangere oder stillende Frau. Hinweis: WOCBP muss innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest aufweisen.
17. Vorgeschichte oder aktive interstitielle Lungenerkrankung oder (nicht infektiöse) Pneumonitis.
18. Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn (Patienten mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen ohne erwartetes Wiederauftreten in Ermangelung eines externen Auslösers sind zur Einschreibung zugelassen).
19. Diagnose einer Immunschwäche oder systemischen chronischen Steroidtherapie (≥ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder einer immunsuppressiven Therapie 7 Tage vor dem geplanten Datum für die erste Dosis der Studienbehandlung. Topische, inhalative, nasale und ophthalmologische Steroide sind erlaubt.
20. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten.
21. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
22. Bekannte Geschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis).
23. Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ.
24. Personen, die ihrer Freiheit entzogen sind oder unter Schutzhaft oder Vormundschaft stehen.
25. Der Patient ist aus geografischen, sozialen oder psychologischen Gründen nicht bereit oder nicht in der Lage, die für die Studie erforderliche medizinische Nachsorge einzuhalten