Olaparib bij patiënten met recidiverende wildtype eierstokkanker voor kiemlijn- en somatische BRCA 1- en 2-genen: de MITO 31 translationele studie (MITO 31)

Inclusiecriteria

1. Patiënten moeten ≥ 18 jaar oud zijn
2. Vrouwelijke patiënten met histologisch gediagnosticeerde recidiverende hooggradige eierstokkanker (waaronder primaire buikvlies- en/of eileiderkanker)
3. Gedocumenteerde afwezigheid van somatische en kiembaanmutaties van BRCA1- of BRCA2-genen, waarvan wordt voorspeld dat ze schadelijk zijn of waarvan wordt vermoed dat ze schadelijk zijn
4. ECOG-prestatiestatus van 0-2
5. Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ten minste 16 weken
6. Ondertekende geïnformeerde toestemming verkregen voorafgaand aan de start van enige studiespecifieke procedures en behandeling als bevestiging van het bewustzijn en de bereidheid van de patiënt om te voldoen aan de studievereisten
7. Beschikbaarheid van tumor- en bloedmonsters voor moleculaire analyses

8. Patiënten die voorafgaand aan randomisatie ten minste 2 eerdere lijnen met platinabevattende therapie hebben gekregen

   • Voor de voorlaatste chemokuur voorafgaand aan inschrijving voor het onderzoek:
   • Patiënt gedefinieerd als platinagevoelig na deze behandeling, gedefinieerd als ziekteprogressie langer dan 6 maanden na voltooiing van hun laatste dosis platinachemotherapie

Voor de laatste chemotherapiekuur direct voorafgaand aan randomisatie in het onderzoek:

• Patiënten moeten, naar de mening van de onderzoeker, een radiologische respons hebben (gedeeltelijke of volledige respons) volgens de RECIST 1.1-criteria, of mogen geen bewijs van ziekte hebben (indien optimale cytoreductieve chirurgie is uitgevoerd voorafgaand aan chemotherapie), en geen bewijs van een stijgende CA-125 in vergelijking met nadir-waarde, na voltooiing van deze chemokuur i. De patiënt moet ten minste 4 cycli van een op platina gebaseerd chemotherapieschema hebben gekregen (bijv. carboplatine of cisplatine volgens standaard klinische praktijk) j. Patiënten moeten binnen 8 weken na hun laatste dosis chemotherapie worden ingeschreven k. Onderhoudsbehandeling, inclusief bevacizumab, is toegestaan ​​aan het einde van het voorlaatste platinaschema l. Postmenopauzaal of bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen die zwanger kunnen worden: negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 28 dagen na onderzoeksbehandeling en bevestigd voorafgaand aan de behandeling op dag 1 m. Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling, zoals hieronder gedefinieerd:
• Hemoglobine ≥ 10,0 g/dl zonder bloedtransfusie in de afgelopen 28 dagen
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (AST) (Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase (SGOT)/Alanine aminotransferase (ALT) (Serum Glutamic Pyruvate Transaminase (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval ze ≤ 5x ULN moeten zijn
• Bij patiënten moet de creatinineklaring worden geschat met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking van ≥ 51 ml/min:

Geschatte creatinineklaring= (140-leeftijd [jaar]) x gewicht (kg) (x F)a serumcreatinine (mg/dL) x 72 a waarbij F=0,85 voor vrouwen en F=1 voor mannen

Uitsluitingscriteria

1. Voorgeschiedenis of bewijs van synchroon primair endometriumcarcinoom, tenzij aan alle volgende criteria met betrekking tot het endometriumcarcinoom wordt voldaan:

   • stadium ≤ IA
   • niet meer dan oppervlakkige myometriuminvasie
   • geen lymfevateninvasie
   • niet slecht gedifferentieerd (graad 3 of papillair sereus of heldercelcarcinoom)
2. Andere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar, behalve adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in situ baarmoederhalskanker, ductaal carcinoomna in situ (DCIS), stadium 1, graad 1 endometriumcarcinoom of andere solide tumoren waaronder lymfomen (zonder betrokkenheid van het beenmerg) curatief behandeld zonder tekenen van ziekte gedurende > 5 jaar
3. Rust-ECG met QTc > 470 msec op 2 of meer tijdstippen binnen een periode van 24 uur of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom
4. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct tijdens de chemotherapiekuur direct voorafgaand aan randomisatie
5. Patiënten die systemische radiotherapie krijgen (behalve om palliatieve redenen) binnen 3 weken voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling
6. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 2 weken
7. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen
8. Aanhoudende toxiciteiten [>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) graad 2)] veroorzaakt door eerdere kankertherapie, met uitzondering van alopecia
9. Patiënten met myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie of met kenmerken die wijzen op MDS/AML
10. Patiënten met symptomatische ongecontroleerde hersenmetastasen. Een scan om de afwezigheid van hersenmetastasen te bevestigen is niet nodig. De patiënt kan voor en tijdens het onderzoek een stabiele dosis corticosteroïden krijgen, mits hiermee ten minste 4 weken voorafgaand aan de behandeling is begonnen
11. Patiënten met compressie van het ruggenmerg, tenzij wordt aangenomen dat ze hiervoor een definitieve behandeling hebben gekregen en bewijs van klinisch stabiele ziekte gedurende 28 dagen
12. Grote operatie binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling en patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie
13. Patiënten waarvan wordt aangenomen dat ze een laag medisch risico lopen vanwege een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 3 maanden) myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige convulsies, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom, uitgebreide interstitiële bilaterale longziekte op High Resolution Computed Tomography (HRCT) scan of een psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt
14. Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen doorslikken en patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de onderzoeksmedicatie verstoren
15. Vrouwen die borstvoeding geven
16. Immuungecompromitteerde patiënten, bijvoorbeeld patiënten waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
17. Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor olaparib of een van de hulpstoffen van het product
18. Patiënten met bekende actieve hepatitis (d.w.z. Hepatitis B of C) vanwege het risico van overdracht van de infectie via bloed of andere lichaamsvloeistoffen
19. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie (dUCBT)
20. Volbloedtransfusies in de laatste 120 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek (verpakte rode bloedcellen en bloedplaatjestransfusies zijn acceptabel)
21. Elke eerdere behandeling met PARP-remmer, inclusief olaparib
22. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek
23. Eerdere inschrijving in de huidige studie