Olaparib in pazienti con carcinoma ovarico ricorrente wild type per i geni della linea germinale e BRCA 1 e 2 somatici: lo studio traslazionale MITO 31 (MITO 31)

Criterio di inclusione

1. I pazienti devono avere un'età ≥ 18 anni
2. Pazienti di sesso femminile con carcinoma ovarico di alto grado recidivato diagnosticato istologicamente (incluso carcinoma peritoneale primario e/o carcinoma delle tube di Falloppio)
3. Assenza documentata di mutazioni somatiche e germinali dei geni BRCA1 o BRCA2, che si prevede siano deleterie o sospette deleterie
4. Stato delle prestazioni ECOG di 0-2
5. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita di almeno 16 settimane
6. Consenso informato firmato ottenuto prima dell'inizio di qualsiasi procedura e trattamento specifici dello studio come conferma della consapevolezza e della volontà del paziente di rispettare i requisiti dello studio
7. Disponibilità di campioni tumorali e di sangue per analisi molecolari

8. Pazienti che hanno ricevuto almeno 2 precedenti linee di terapia contenente platino prima della randomizzazione

   • Per il penultimo ciclo di chemioterapia prima dell'arruolamento nello studio:
   • Pazienti definiti sensibili al platino dopo questo trattamento, con progressione della malattia superiore a 6 mesi dopo il completamento dell'ultima dose di chemioterapia al platino

Per l'ultimo ciclo di chemioterapia immediatamente prima della randomizzazione nello studio:

• I pazienti devono essere, secondo l'opinione dello sperimentatore, in risposta radiologica (risposta parziale o completa) secondo i criteri RECIST 1.1, o possono non avere evidenza di malattia (se la chirurgia citoriduttiva ottimale è stata condotta prima della chemioterapia) e nessuna evidenza di un aumento di CA-125 rispetto al valore nadir, dopo il completamento di questo ciclo di chemioterapia i. Il paziente deve aver ricevuto almeno 4 cicli di un regime chemioterapico a base di platino (ad es. carboplatino o cisplatino secondo la pratica clinica standard) j. I pazienti devono essere arruolati entro 8 settimane dall'ultima dose di chemioterapia k. Il trattamento di mantenimento, incluso bevacizumab, è consentito alla fine del penultimo regime di platino l. - Postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile: test di gravidanza su urine o siero negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio e confermato prima del trattamento il giorno 1 m. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito:
• Emoglobina ≥ 10,0 g/dL senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi (SGOT)/ alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvato transaminasi (SGPT) ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale del normale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere ≤ 5 volte ULN
• I pazienti devono avere una clearance della creatinina stimata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault di ≥ 51 ml/min:

Clearance stimata della creatinina= (140-età [anni]) x peso (kg) (x F)a creatinina sierica (mg/dL) x 72 a dove F=0,85 per le femmine e F=1 per i maschi

Criteri di esclusione

1. Anamnesi o evidenza di carcinoma endometriale primario sincrono, a meno che non siano soddisfatti tutti i seguenti criteri relativi al carcinoma endometriale:

   • stadio ≤ IA
   • nient'altro che un'invasione miometriale superficiale
   • nessuna invasione vascolare linfatica
   • non scarsamente differenziato (grado 3 o sieroso papillare o carcinoma a cellule chiare)
2. Altri tumori maligni negli ultimi 5 anni, ad eccezione di carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma della cervice in situ trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ (DCIS), stadio 1, carcinoma endometriale di grado 1 o altri tumori solidi inclusi linfomi (senza interessamento del midollo osseo) trattati curativamente senza evidenza di malattia per > 5 anni
3. ECG a riposo con QTc > 470 msec su 2 o più punti temporali entro un periodo di 24 ore o storia familiare di sindrome del QT lungo
4. - Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale durante il corso di chemioterapia immediatamente prima della randomizzazione
5. - Pazienti sottoposti a qualsiasi radioterapia sistemica (eccetto per motivi palliativi) entro 3 settimane prima del trattamento in studio
6. L'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A (ad es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 2 settimane
7. L'uso concomitante di note forti (ad es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderati induttori del CYP3A (es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti
8. Tossicità persistenti [>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grado 2)] causate da precedente terapia antitumorale, esclusa l'alopecia
9. Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di MDS/AML
10. Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. Il paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio purché questi siano stati iniziati almeno 4 settimane prima del trattamento
11. Pazienti con compressione del midollo spinale a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di malattia clinicamente stabile per 28 giorni
12. Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante
13. Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e non controllato, di una malattia sistemica non maligna o di un'infezione attiva e non controllata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto del miocardio recente (entro 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare bilaterale interstiziale alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) scansione o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato
14. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio
15. Donne che allattano
16. Pazienti immunocompromessi, ad esempio pazienti noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
17. Pazienti con nota ipersensibilità a olaparib o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto
18. Pazienti con epatite attiva nota (es. Epatite B o C) a causa del rischio di trasmissione dell'infezione attraverso il sangue o altri fluidi corporei
19. Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT)
20. Trasfusioni di sangue intero negli ultimi 120 giorni prima dell'ingresso nello studio (sono accettabili trasfusioni di globuli rossi concentrati e di piastrine)
21. Qualsiasi precedente trattamento con inibitore di PARP, incluso olaparib
22. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio
23. Precedente iscrizione al presente studio