Olaparib en pacientes con cáncer de ovario recurrente tipo salvaje para genes BRCA 1 y 2 somáticos y de línea germinal: el estudio traslacional MITO 31 (MITO 31)

Criterios de inclusión

1. Los pacientes deben tener ≥ 18 años de edad
2. Pacientes de sexo femenino con cáncer de ovario de alto grado recidivante diagnosticado histológicamente (incluido el cáncer primario peritoneal y/o de las trompas de Falopio)
3. Ausencia documentada de mutaciones somáticas y de línea germinal de los genes BRCA1 o BRCA2, que se prevé que sea perjudicial o se sospeche que sea perjudicial
4. Estado de rendimiento ECOG de 0-2
5. Los pacientes deben tener una esperanza de vida de al menos 16 semanas.
6. Consentimiento informado firmado obtenido antes del inicio de cualquier procedimiento y tratamiento específico del estudio como confirmación del conocimiento y la voluntad del paciente para cumplir con los requisitos del estudio.
7. Disponibilidad de muestras de tumor y sangre para análisis moleculares

8. Pacientes que han recibido al menos 2 líneas previas de terapia que contiene platino antes de la aleatorización

   • Para el penúltimo curso de quimioterapia antes de la inscripción en el estudio:
   • Paciente definido como sensible al platino después de este tratamiento, definido por tener una progresión de la enfermedad mayor a 6 meses después de completar su última dosis de quimioterapia con platino

Para el último curso de quimioterapia inmediatamente antes de la aleatorización en el estudio:

• Los pacientes deben estar, en opinión del investigador, en respuesta radiológica (respuesta parcial o completa) de acuerdo con los criterios RECIST 1.1, o pueden no tener evidencia de enfermedad (si se realizó una cirugía citorreductora óptima antes de la quimioterapia), y no evidencia de una aumento de CA-125 en comparación con el valor nadir, luego de completar este curso de quimioterapia i. El paciente debe haber recibido al menos 4 ciclos de un régimen de quimioterapia basado en platino (p. carboplatino o cisplatino según la práctica clínica habitual) j. Los pacientes deben inscribirse dentro de las 8 semanas posteriores a su última dosis de quimioterapia k. Se permite el tratamiento de mantenimiento, incluido bevacizumab, al final del penúltimo régimen de platino l. Posmenopáusicas o evidencia de no tener hijos para mujeres en edad fértil: prueba de embarazo negativa en orina o suero dentro de los 28 días del tratamiento del estudio y confirmada antes del tratamiento el día 1 m. Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula ósea medida dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio, como se define a continuación:
• Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL sin transfusión de sangre en los últimos 28 días
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
• Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (Transaminasa glutámica oxaloacética sérica (SGOT)/ Alanina aminotransferasa (ALT) (Transaminasa glutámica piruvato sérica (SGPT) ≤ 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ≤ 5 veces el ULN
• Los pacientes deben tener una depuración de creatinina estimada mediante la ecuación de Cockcroft-Gault de ≥ 51 ml/min:

Aclaramiento de creatinina estimado = (140-edad [años]) x peso (kg) (x F)a creatinina sérica (mg/dL) x 72 a donde F=0.85 para mujeres y F=1 para hombres

Criterio de exclusión

1. Antecedentes o evidencia de carcinoma endometrial primario sincrónico, a menos que se cumplan todos los siguientes criterios relacionados con el carcinoma endometrial:

   • etapa ≤ IA
   • no más que invasión miometrial superficial
   • sin invasión vascular linfática
   • no pobremente diferenciado (grado 3 o carcinoma papilar seroso o de células claras)
2. Otras neoplasias malignas en los últimos 5 años, excepto el cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, el cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa, el carcinoma ductal in situ (DCIS), el estadio 1, el carcinoma de endometrio de grado 1 u otros tumores sólidos, incluidos los linfomas (sin afectación de la médula ósea) tratado de forma curativa sin evidencia de enfermedad durante > 5 años
3. ECG en reposo con QTc > 470 ms en 2 o más puntos de tiempo dentro de un período de 24 horas o antecedentes familiares de síndrome de QT largo
4. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante el curso de quimioterapia inmediatamente antes de la aleatorización
5. Pacientes que reciben cualquier radioterapia sistémica (excepto por razones paliativas) dentro de las 3 semanas anteriores al tratamiento del estudio
6. El uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 2 semanas.
7. El uso concomitante de conocidos fuertes (por ejemplo, fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
8. Toxicidades persistentes [> Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) grado 2)] causadas por terapia previa contra el cáncer, excluyendo la alopecia
9. Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características sugestivas de MDS/AML
10. Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas. No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales. El paciente puede recibir una dosis estable de corticosteroides antes y durante el estudio siempre que estos se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento.
11. Pacientes con compresión de la médula espinal a menos que se considere que han recibido tratamiento definitivo para esto y evidencia de enfermedad clínicamente estable durante 28 días.
12. Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor
13. Pacientes considerados de bajo riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (en los últimos 3 meses), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral intersticial extensa en la tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) escaneo o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado
14. Pacientes que no pueden tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio
15. mujeres lactantes
16. Pacientes inmunocomprometidos, por ejemplo, pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
17. Pacientes con hipersensibilidad conocida a olaparib o a alguno de los excipientes del producto
18. Pacientes con hepatitis activa conocida (es decir, Hepatitis B o C) debido al riesgo de transmisión de la infección a través de la sangre u otros fluidos corporales
19. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical (dUCBT)
20. Transfusiones de sangre completa en los últimos 120 días antes del ingreso al estudio (se aceptan transfusiones de concentrados de glóbulos rojos y plaquetas)
21. Cualquier tratamiento previo con inhibidor de PARP, incluido olaparib
22. Participación en la planificación y/o realización del estudio
23. Inscripción previa en el presente estudio