Olaparib bei Patientinnen mit rezidivierendem Ovarialkarzinom Wildtyp für Keimbahn- und somatische BRCA 1- und 2-Gene: The MITO 31 Translational Study (MITO 31)

Einschlusskriterien

1. Die Patienten müssen ≥ 18 Jahre alt sein
2. Patientinnen mit histologisch diagnostiziertem rezidiviertem hochgradigem Ovarialkarzinom (einschließlich primärem Peritoneal- und/oder Eileiterkrebs)
3. Dokumentiertes Fehlen von somatischen Mutationen und Keimbahnmutationen der BRCA1- oder BRCA2-Gene, die als schädlich vorhergesagt oder vermutet werden
4. ECOG-Leistungsstatus von 0-2
5. Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von mindestens 16 Wochen haben
6. Unterschriebene Einverständniserklärung, die vor Beginn studienspezifischer Verfahren und Behandlungen eingeholt wurde, als Bestätigung des Bewusstseins und der Bereitschaft des Patienten, die Studienanforderungen einzuhalten
7. Verfügbarkeit von Tumor- und Blutproben für molekulare Analysen

8. Patienten, die vor der Randomisierung mindestens 2 vorherige platinhaltige Therapielinien erhalten haben

   • Für den vorletzten Chemotherapiekurs vor Aufnahme in die Studie:
   • Patienten, die nach dieser Behandlung als platinsensitiv definiert wurden, definiert als eine Krankheitsprogression von mehr als 6 Monaten nach Abschluss ihrer letzten Dosis einer Platin-Chemotherapie

Für den letzten Chemotherapiezyklus unmittelbar vor der Randomisierung in die Studie:

• Die Patienten müssen nach Meinung des Prüfarztes gemäß den RECIST 1.1-Kriterien ein radiologisches Ansprechen (teilweises oder vollständiges Ansprechen) aufweisen oder dürfen keine Anzeichen einer Krankheit aufweisen (wenn vor der Chemotherapie eine optimale zytoreduktive Operation durchgeführt wurde) und keine Anzeichen für a Anstieg von CA-125 im Vergleich zum Nadirwert nach Abschluss dieser Chemotherapie i. Der Patient muss mindestens 4 Zyklen einer platinbasierten Chemotherapie erhalten haben (z. Carboplatin oder Cisplatin gemäß klinischer Standardpraxis) j. Patienten müssen innerhalb von 8 Wochen nach ihrer letzten Chemotherapiedosis aufgenommen werden. k. Am Ende der vorletzten Platinbehandlung ist eine Erhaltungstherapie, einschließlich Bevacizumab, zulässig l. Postmenopausal oder Nachweis eines nicht gebärfähigen Status bei Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 28 Tagen der Studienbehandlung und bestätigt vor der Behandlung an Tag 1 m. Die Patienten müssen eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion haben, gemessen innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung der Studienbehandlung, wie unten definiert:
• Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl ohne Bluttransfusion in den letzten 28 Tagen
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
• Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)/ Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie ≤ 5 x ULN sein
• Die Kreatinin-Clearance der Patienten muss anhand der Cockcroft-Gault-Gleichung von ≥ 51 ml/min geschätzt werden:

Geschätzte Kreatinin-Clearance = (140-Alter [Jahre]) x Gewicht (kg) (x F)a Serum-Kreatinin (mg/dl) x 72 a, wobei F = 0,85 für Frauen und F = 1 für Männer

Ausschlusskriterien

1. Vorgeschichte oder Nachweis eines synchronen primären Endometriumkarzinoms, es sei denn, alle der folgenden Kriterien in Bezug auf das Endometriumkarzinom sind erfüllt:

   • Stadium ≤ IA
   • nicht mehr als eine oberflächliche Invasion des Myometriums
   • keine Lymphgefäßinvasion
   • nicht schlecht differenziert (Grad 3 oder papilläres seröses oder klarzelliges Karzinom)
2. Andere Malignome innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von adäquat behandeltem hellem Hautkrebs, kurativ behandeltem In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, duktalem Karzinom in situ (DCIS), Endometriumkarzinom im Stadium 1, Grad 1 oder anderen soliden Tumoren, einschließlich Lymphomen (ohne Knochenmarkbeteiligung), die kurativ behandelt wurden, ohne Anzeichen einer Erkrankung für > 5 Jahre
3. Ruhe-EKG mit QTc > 470 ms zu 2 oder mehr Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden oder Familienanamnese mit langem QT-Syndrom
4. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat während des Chemotherapie-Kurses unmittelbar vor der Randomisierung
5. Patienten, die innerhalb von 3 Wochen vor Studienbehandlung eine systemische Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen) erhalten
6. Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Hemmer (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 2 Wochen
7. Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe
8. Anhaltende Toxizitäten [>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) Grad 2)] verursacht durch eine vorangegangene Krebstherapie, ausgenommen Alopezie
9. Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten
10. Patienten mit symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen. Ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis Kortikosteroide erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurde
11. Patienten mit Rückenmarkskompression, es sei denn, es wird davon ausgegangen, dass sie eine definitive Behandlung dafür erhalten haben und Nachweise für eine klinisch stabile Erkrankung für 28 Tage vorliegen
12. Größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung und die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben
13. Patienten, bei denen aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion ein geringes medizinisches Risiko besteht. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich aufgetretener (innerhalb von 3 Monaten) Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Kompression des Rückenmarks, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT). Scan oder eine psychiatrische Störung, die die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung verbietet
14. Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen
15. Stillende Frauen
16. Immungeschwächte Patienten, z. B. Patienten, die bekanntermaßen serologisch positiv für das Humane Immundefizienzvirus (HIV) sind
17. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Olaparib oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts
18. Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis (d. h. Hepatitis B oder C) aufgrund des Risikos einer Übertragung der Infektion durch Blut oder andere Körperflüssigkeiten
19. Frühere allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT)
20. Vollbluttransfusionen in den letzten 120 Tagen vor Eintritt in die Studie (Transfusionen mit gepackten roten Blutkörperchen und Thrombozyten sind akzeptabel)
21. Jede frühere Behandlung mit PARP-Hemmern, einschließlich Olaparib
22. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie
23. Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie