Olaparibe em pacientes com câncer de ovário recorrente de tipo selvagem para genes germinativos e somáticos BRCA 1 e 2: o estudo translacional MITO 31 (MITO 31)

Critério de inclusão

1. Os pacientes devem ter ≥ 18 anos de idade
2. Pacientes do sexo feminino com diagnóstico histológico de câncer de ovário de alto grau recidivante (incluindo câncer primário peritoneal e/ou de trompas de Falópio)
3. Ausência documentada de mutações somáticas e germinativas dos genes BRCA1 ou BRCA2, que se prevê serem deletérias ou suspeitas de serem deletérias
4. Status de desempenho ECOG de 0-2
5. Os pacientes devem ter uma expectativa de vida de pelo menos 16 semanas
6. Consentimento informado obtido antes do início de qualquer procedimento e tratamento específico do estudo como confirmação da consciência e disposição do paciente em cumprir os requisitos do estudo
7. Disponibilidade de amostras de tumor e sangue para análises moleculares

8. Pacientes que receberam pelo menos 2 linhas anteriores de terapia contendo platina antes da randomização

   • Para o penúltimo curso de quimioterapia antes da inscrição no estudo:
   • Paciente definido como sensível à platina após este tratamento, definido como tendo progressão da doença superior a 6 meses após a conclusão de sua última dose de quimioterapia com platina

Para o último curso de quimioterapia imediatamente antes da randomização no estudo:

• Os pacientes devem estar, na opinião do investigador, em resposta radiológica (resposta parcial ou completa) de acordo com os critérios RECIST 1.1, ou podem não ter evidência de doença (se a cirurgia citorredutora ideal foi realizada antes da quimioterapia) e nenhuma evidência de uma aumento de CA-125 em comparação com o valor nadir, após a conclusão deste curso de quimioterapia i. O paciente deve ter recebido pelo menos 4 ciclos de um regime de quimioterapia à base de platina (por exemplo, carboplatina ou cisplatina de acordo com a prática clínica padrão) j. Os pacientes devem ser inscritos até 8 semanas após a última dose de quimioterapia k. O tratamento de manutenção, incluindo bevacizumab, é permitido no final do penúltimo regime de platina l. Pós-menopausa ou evidência de estado não fértil para mulheres com potencial para engravidar: teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 28 dias do tratamento do estudo e confirmado antes do tratamento no dia 1 m. Os pacientes devem ter a função normal dos órgãos e da medula óssea medida dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo, conforme definido abaixo:
• Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmica oxaloacética sérica (SGOT)/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutâmica piruvato sérica (SGPT) ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser ≤ 5x LSN
• Os pacientes devem ter a depuração de creatinina estimada usando a equação de Cockcroft-Gault de ≥ 51 mL/min:

Depuração de creatinina estimada= (140-idade [anos]) x peso (kg) (x F)a creatinina sérica (mg/dL) x 72 a onde F=0,85 para mulheres e F=1 para homens

Critério de exclusão

1. História ou evidência de carcinoma endometrial primário síncrono, a menos que todos os seguintes critérios relacionados ao carcinoma endometrial sejam atendidos:

   • estágio ≤ IA
   • não mais do que invasão miometrial superficial
   • sem invasão vascular linfática
   • não pouco diferenciado (grau 3 ou papilar seroso ou carcinoma de células claras)
2. Outra malignidade nos últimos 5 anos, exceto para câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente, carcinomna ductal in situ (CDIS), estágio 1, carcinoma endometrial grau 1 ou outros tumores sólidos, incluindo linfomas (sem envolvimento da medula óssea) tratado curativamente sem evidência de doença por > 5 anos
3. ECG de repouso com QTc > 470 ms em 2 ou mais pontos de tempo em um período de 24 horas ou história familiar de síndrome do QT longo
4. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante o curso de quimioterapia imediatamente antes da randomização
5. Pacientes recebendo qualquer radioterapia sistêmica (exceto por motivos paliativos) dentro de 3 semanas antes do tratamento do estudo
6. O uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 2 semanas
7. O uso concomitante de medicamentos fortes conhecidos (por ex. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (p. bosentana, efavirenz, modafinila). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes
8. Toxicidades persistentes [> Critérios de terminologia comum para evento adverso (CTCAE) grau 2)] causadas por terapia anterior contra o câncer, excluindo alopecia
9. Pacientes com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda ou com características sugestivas de SMD/LMA
10. Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas não controladas. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária. O paciente pode receber uma dose estável de corticosteroides antes e durante o estudo, desde que estes tenham sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento
11. Pacientes com compressão da medula espinhal, a menos que tenham recebido tratamento definitivo para isso e evidência de doença clinicamente estável por 28 dias
12. Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte
13. Pacientes considerados de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa não controlada. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), distúrbio convulsivo maior não controlado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, doença pulmonar intersticial bilateral extensa em tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR). varredura ou qualquer distúrbio psiquiátrico que proíba a obtenção de consentimento informado
14. Pacientes incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo
15. Mulheres que amamentam
16. Pacientes imunocomprometidos, por exemplo, pacientes que são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
17. Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao olaparibe ou a qualquer um dos excipientes do produto
18. Pacientes com hepatite ativa conhecida (i.e. Hepatite B ou C) devido ao risco de transmissão da infecção por sangue ou outros fluidos corporais
19. Transplante de medula óssea alogênico anterior ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical (dUCBT)
20. Transfusões de sangue total nos últimos 120 dias antes da entrada no estudo (concentrado de hemácias e transfusões de plaquetas são aceitáveis)
21. Qualquer tratamento anterior com inibidor de PARP, incluindo olaparibe
22. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo
23. Inscrição anterior no presente estudo