Олапариб у пациентов с рецидивирующим раком яичников дикого типа для зародышевых и соматических генов BRCA 1 и 2: трансляционное исследование MITO 31 (MITO 31)

Критерии включения

1. Возраст пациентов должен быть ≥ 18 лет.
2. Пациентки женского пола с гистологически диагностированным рецидивом рака яичников высокой степени злокачественности (включая первичный рак брюшины и/или маточной трубы)
3. Документально подтвержденное отсутствие соматических и зародышевых мутаций генов BRCA1 или BRCA2, которые считаются вредными или предположительно вредными.
4. Статус производительности ECOG 0-2
5. Пациенты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 16 недель.
6. Подписанное информированное согласие, полученное до начала любых процедур и лечения, связанных с исследованием, в качестве подтверждения осведомленности пациента и его готовности соблюдать требования исследования.
7. Наличие образцов опухоли и крови для молекулярного анализа

8. Пациенты, получившие не менее 2 предыдущих линий платиносодержащей терапии до рандомизации

   • Для предпоследнего курса химиотерапии перед включением в исследование:
   • Пациент, определенный как чувствительный к платине после этого лечения, определяемый как прогрессирование заболевания более чем через 6 месяцев после завершения последней дозы химиотерапии платиной.

Для последнего курса химиотерапии непосредственно перед рандомизацией в исследовании:

• Пациенты должны быть, по мнению исследователя, в радиологическом ответе (частичном или полном ответе) в соответствии с критериями RECIST 1.1, или могут не иметь признаков заболевания (если перед химиотерапией была проведена оптимальная циторедуктивная операция), а также признаков повышение CA-125 по сравнению с надиром после завершения этого курса химиотерапии i. Пациент должен пройти по крайней мере 4 цикла химиотерапии на основе препаратов платины (например, карбоплатин или цисплатин согласно стандартной клинической практике) j. Пациенты должны быть зарегистрированы в течение 8 недель после получения последней дозы химиотерапии k. Поддерживающая терапия, включая бевацизумаб, разрешена в конце предпоследней схемы лечения платиной l. Постменопауза или признаки недетородного статуса для женщин с детородным потенциалом: отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность в течение 28 дней после исследуемого лечения и подтвержденный до начала лечения на 1-й день m. У пациентов должна быть измерена нормальная функция органов и костного мозга в течение 28 дней до введения исследуемого лечения, как определено ниже:
• Гемоглобин ≥ 10,0 г/дл без переливания крови в течение последних 28 дней
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
• Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л
• Общий билирубин ≤ 1,5 x установленный верхний предел нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT)/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаминовая пируваттрансаминаза (SGPT) ≤ 2,5 x установленный верхний предел нормы, если нет метастазов в печени, в этом случае они должны быть ≤ 5x ULN
• У пациентов должен быть клиренс креатинина, оцененный по уравнению Кокрофта-Голта ≥ 51 мл/мин:

Расчетный клиренс креатинина = (140 лет [лет]) x вес (кг) (x F) креатинин сыворотки (мг/дл) x 72 a, где F = 0,85 для женщин и F = 1 для мужчин.

Критерий исключения

1. История или признаки синхронной первичной карциномы эндометрия, если не соблюдены все следующие критерии, относящиеся к карциноме эндометрия:

   • стадия ≤ IA
   • не более чем поверхностная инвазия миометрия
   • отсутствие инвазии лимфатических сосудов
   • не низкодифференцированная (3 степень или папиллярная серозная или светлоклеточная карцинома)
2. Другие злокачественные новообразования за последние 5 лет, за исключением адекватно леченного немеланомного рака кожи, радикально леченного рака шейки матки in situ, протоковой карциномы in situ (DCIS), 1-й стадии, 1-й степени рака эндометрия или других солидных опухолей, включая лимфомы (без поражение костного мозга) радикально лечили без признаков заболевания в течение > 5 лет
3. ЭКГ в покое с QTc> 470 мс в 2 или более временных точках в течение 24 часов или в семейном анамнезе синдрома удлиненного интервала QT
4. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом во время курса химиотерапии непосредственно перед рандомизацией
5. Пациенты, получающие любую системную лучевую терапию (за исключением паллиативных целей) в течение 3 недель до исследуемого лечения.
6. Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или умеренные ингибиторы CYP3A (например, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 2 недели.
7. Одновременный прием известных сильнодействующих препаратов (например, фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой) или умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
8. Стойкая токсичность [>Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE) степень 2)], вызванная предшествующей противораковой терапией, за исключением алопеции.
9. Пациенты с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом или с признаками, указывающими на МДС/ОМЛ
10. Пациенты с симптоматическими неконтролируемыми метастазами в головной мозг. Сканирования для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется. Пациент может получать стабильную дозу кортикостероидов до и во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 4 недели до начала лечения.
11. Пациенты со сдавлением спинного мозга, если не считается, что они получили окончательное лечение по этому поводу и признаки клинически стабильного заболевания в течение 28 дней.
12. Серьезная операция в течение 2 недель после начала исследуемого лечения, и пациенты должны оправиться от любых последствий любой серьезной операции.
13. Пациенты с низким медицинским риском из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции. Примеры включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавно перенесенный (в течение 3 месяцев) инфаркт миокарда, неконтролируемый большой судорожный синдром, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены, обширное интерстициальное двустороннее заболевание легких по данным компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР). сканирование или любое психическое расстройство, препятствующее получению информированного согласия
14. Пациенты, которые не могут проглотить лекарство, вводимое перорально, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
15. Кормящие женщины
16. Пациенты с ослабленным иммунитетом, например, пациенты с известным серологически положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
17. Пациенты с известной гиперчувствительностью к олапарибу или любому из вспомогательных веществ препарата.
18. Пациенты с известным активным гепатитом (т. Гепатит B или C) из-за риска передачи инфекции через кровь или другие жидкости организма
19. Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови (dUCBT)
20. Переливание цельной крови за последние 120 дней до включения в исследование (допустимо переливание эритроцитарной массы и тромбоцитов)
21. Любое предыдущее лечение ингибитором PARP, включая олапариб
22. Участие в планировании и/или проведении исследования
23. Предыдущая регистрация в настоящем исследовании