Olaparib chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire récurrent de type sauvage pour les gènes germinaux et somatiques BRCA 1 et 2 : l'étude translationnelle MITO 31 (MITO 31)

Critère d'intégration

1. Les patients doivent avoir ≥ 18 ans
2. Patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire de haut grade en rechute diagnostiqué histologiquement (y compris le cancer primitif du péritoine et/ou des trompes de Fallope)
3. Absence documentée de mutations somatiques et germinales des gènes BRCA1 ou BRCA2, qui sont prédites comme délétères ou suspectées d'être délétères
4. Statut de performance ECOG de 0-2
5. Les patients doivent avoir une espérance de vie d'au moins 16 semaines
6. Consentement éclairé signé obtenu avant le début de toute procédure et traitement spécifiques à l'étude comme confirmation de la prise de conscience du patient et de sa volonté de se conformer aux exigences de l'étude
7. Disponibilité des échantillons de tumeurs et de sang pour les analyses moléculaires

8. Patients ayant reçu au moins 2 lignes précédentes de traitement contenant du platine avant la randomisation

   • Pour l'avant-dernier cours de chimiothérapie avant l'inscription à l'étude :
   • Patient défini comme sensible au platine après ce traitement, défini comme ayant une progression de la maladie supérieure à 6 mois après la fin de sa dernière dose de chimiothérapie au platine

Pour le dernier cours de chimiothérapie immédiatement avant la randomisation dans l'étude :

• Les patients doivent être, de l'avis de l'investigateur, en réponse radiologique (réponse partielle ou complète) selon les critères RECIST 1.1, ou peuvent ne présenter aucun signe de maladie (si une chirurgie de cytoréduction optimale a été réalisée avant la chimiothérapie), et aucun signe d'une augmentation du CA-125 par rapport à la valeur nadir, après la fin de ce cours de chimiothérapie i. Le patient doit avoir reçu au moins 4 cycles de chimiothérapie à base de platine (par ex. carboplatine ou cisplatine selon la pratique clinique standard) j. Les patients doivent être recrutés dans les 8 semaines suivant leur dernière dose de chimiothérapie k. Le traitement d'entretien, y compris le bevacizumab, est autorisé à la fin de l'avant-dernier régime à base de platine l. Post-ménopause ou preuve de non-procréation pour les femmes en âge de procréer : test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 28 jours suivant le traitement à l'étude et confirmé avant le traitement au jour 1. Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle osseuse mesurée dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude, tel que défini ci-dessous :
• Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL sans transfusion sanguine au cours des 28 derniers jours
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT)/alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvate sérique (SGPT) ≤ 2,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles doivent être ≤ 5x LSN
• Les patients doivent avoir une clairance de la créatinine estimée à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault ≥ 51 mL/min :

Clairance estimée de la créatinine = (140-âge [ans]) x poids (kg) (x F)a créatinine sérique (mg/dL) x 72 a où F=0,85 pour les femmes et F=1 pour les hommes

Critère d'exclusion

1. Antécédents ou signes de carcinome de l'endomètre primitif synchrone, à moins que tous les critères suivants liés au carcinome de l'endomètre ne soient remplis :

   • stade ≤ IA
   • pas plus qu'une invasion myométriale superficielle
   • pas d'envahissement lymphatique
   • peu différencié (grade 3 ou carcinome papillaire séreux ou à cellules claires)
2. Autre tumeur maligne au cours des 5 dernières années, à l'exception d'un cancer de la peau non mélanome traité de manière adéquate, d'un cancer in situ du col de l'utérus traité curativement, d'un carcinome canalaire in situ (CCIS), d'un carcinome de l'endomètre de stade 1, de grade 1 ou d'autres tumeurs solides, y compris les lymphomes (sans atteinte de la moelle osseuse) traité curativement sans signe de maladie depuis > 5 ans
3. ECG de repos avec QTc> 470 msec sur 2 points de temps ou plus au cours d'une période de 24 heures ou antécédents familiaux de syndrome du QT long
4. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental pendant le cours de chimiothérapie immédiatement avant la randomisation
5. Patients recevant une radiothérapie systémique (sauf pour des raisons palliatives) dans les 3 semaines précédant le traitement de l'étude
6. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (par ex. itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 2 semaines
7. L'utilisation concomitante de substances fortes connues (par ex. phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents
8. Toxicités persistantes [>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grade 2)] causées par un traitement anticancéreux antérieur, à l'exclusion de l'alopécie
9. Patients atteints du syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou présentant des caractéristiques évocatrices de SMD/LAM
10. Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques non contrôlées. Un scanner pour confirmer l'absence de métastases cérébrales n'est pas nécessaire. Le patient peut recevoir une dose stable de corticostéroïdes avant et pendant l'étude tant que ceux-ci ont été commencés au moins 4 semaines avant le traitement.
11. Patients présentant une compression de la moelle épinière, sauf s'ils sont considérés comme ayant reçu un traitement définitif pour cela et des preuves d'une maladie cliniquement stable pendant 28 jours
12. Chirurgie majeure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude et les patients doivent avoir récupéré de tout effet de toute chirurgie majeure
13. Patients considérés comme présentant un faible risque médical en raison d'un trouble médical grave non contrôlé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non contrôlée. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois), un trouble convulsif majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure, une maladie pulmonaire bilatérale interstitielle étendue sur la tomodensitométrie à haute résolution (HRCT) scanner ou tout trouble psychiatrique qui interdit l'obtention d'un consentement éclairé
14. Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude
15. Femmes qui allaitent
16. Patients immunodéprimés, par exemple, les patients dont on sait qu'ils sont sérologiquement positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
17. Patients présentant une hypersensibilité connue à l'olaparib ou à l'un des excipients du produit
18. Les patients atteints d'hépatite active connue (c.-à-d. Hépatite B ou C) en raison du risque de transmission de l'infection par le sang ou d'autres liquides organiques
19. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT)
20. Transfusions de sang total au cours des 120 derniers jours précédant l'entrée dans l'étude (les concentrés de globules rouges et les transfusions de plaquettes sont acceptables)
21. Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PARP, y compris l'olaparib
22. Participation à la planification et/ou à la conduite de l'étude
23. Inscription antérieure dans la présente étude