Een studie om erachter te komen hoe nintedanib in het lichaam wordt opgenomen en hoe goed het wordt verdragen door kinderen en adolescenten met interstitiële longziekte (ILD) (InPedILD®)

Deze arm toont gerandomiseerde Nintedanib-deelnemers die tweemaal daags oraal werden behandeld met Nintedanib in de DBP en OLNP met een dosisinterval van ongeveer 12 uur van de ene dosis tot de volgende dosis.

Medicatiedosering was per toediening 50 milligram (mg) [2 capsules met sterkte 25 mg],75 mg [3 capsules met sterkte 25 mg], 100 mg [1 capsule met sterkte 100 mg of 4 capsules met sterkte 25 mg] of 150 mg [1 capsule sterkte 150 mg of 6 capsules sterkte 25 mg] op basis van het gewicht van de deelnemer bij baseline (= 0 weken). De dosering werd bij volgende bezoeken aangepast als het gewicht van de deelnemer was veranderd.

In deze arm kregen deelnemers Nintedanib in beide perioden (DBP + OLNP). Deelnemers in deze arm zijn geen deelnemers uit de 'gerandomiseerde naar placebo'-armen.

DBP: Gepland was van de eerste gerandomiseerde medicijninname tot de laatste geblindeerde medicijninname.

OLNP: Gepland was van de eerste open-label inname van Nintedanib tot de laatste open-label inname van Nintedanib.

• Ofev®

Placebo gerandomiseerde deelnemers werden tweemaal daags oraal behandeld met een Nintedanib bijpassende placebo zachte capsule in de dubbelblinde periode (DBP).

Deelnemers die doorgingen met de open-label Nintedanib-periode (OLNP) na de DBP schakelden over op actieve Nintedanib-behandeling in de OLNP en werden tweemaal daags oraal behandeld met Nintedanib.

De medicatiedosering was per toediening 50 milligram (mg) [2 capsules van 25 mg (cap)], 75 mg [3 capsules van 25 mg], 100 mg [1 100 mg of 4 capsules van 25 mg] of 150 mg [1 150 mg of 6 25 mg cap] op basis van het gewicht van de deelnemer bij baseline (= 0 weken). De dosering werd bij volgende bezoeken aangepast als het gewicht van de deelnemer was veranderd.

Het dosisinterval was ongeveer 12 uur tussen de ene en de volgende dosis.

Hier kregen deelnemers eerst placebo (DBP) en daarna Nintedanib (OLNP). DBP: Gepland was van de eerste tot de laatste gerandomiseerde geblindeerde medicijninname. OLNP: Gepland was van de eerste tot de laatste open-label inname van Nintedanib.

Gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve bij steady-state (AUCt,ss) gebaseerd op bemonstering bij steady-state (in week 2 en week 26) na meervoudige orale toediening van Nintedanib per leeftijdsgroep over alle behandelingen.

Waarden van monsters genomen in week 2 (voor gerandomiseerde Nintedanib-deelnemers) en in week 26 (voor gerandomiseerde placebo-deelnemers) werden gebruikt. Ontbrekende waarden in week 2 van gerandomiseerde Nintedanib-deelnemers werden vervangen door waarden genomen in week 26.

De absolute verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in zithoogte in week 52 werd 3 keer op elk tijdstip gemeten met een stadiometer. Het gemiddelde van deze 3 metingen werd per tijdstip genomen.

MMRM is berekend, maar gaf geen schattingen voor dit tijdstip vanwege de kleine steekproefomvang. Verandering in zithoogte vanaf baseline tot week 52 werd dus alleen beschrijvend geanalyseerd.

De absolute verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in zithoogte in week 76 werd op elk tijdstip 3 keer gemeten met een stadiometer. Het gemiddelde van deze 3 metingen werd per tijdstip genomen.

MMRM is berekend, maar gaf geen schattingen voor dit tijdstip vanwege de kleine steekproefomvang. Verandering in zithoogte vanaf baseline tot week 76 werd dus alleen beschrijvend geanalyseerd.

De absolute verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de lengte van het linkerbeen in week 24 werd beoordeeld door de afstand tussen de spina iliaca anterior en de mediale malleolus 3 keer te meten bij elk been en elk tijdspunt. Het gemiddelde van deze 3 metingen werd per tijdstip genomen.

De absolute verandering ten opzichte van baseline in linkerbeenlengte in week 24 in de behandelde set (TS) was gebaseerd op een Mixed Model Repeated Measures (MMRM), met vaste categorische effecten van (gerandomiseerde) behandeling bij elk bezoek, leeftijdsgroep en de vaste continue effecten van baseline bij elk bezoek en willekeurig effect voor deelnemer. Bezoek werd behandeld als de herhaalde meting met een ongestructureerde covariantiestructuur die werd gebruikt om de metingen binnen de deelnemer te modelleren.

De absolute verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de lengte van het linkerbeen in week 52 werd beoordeeld door de afstand tussen de spina iliaca anterior en de mediale malleolus 3 keer te meten bij elk been en elk tijdspunt. Het gemiddelde van deze 3 metingen werd per tijdstip genomen.

De absolute verandering ten opzichte van baseline in linkerbeenlengte in week 52 in de behandelde set (TS) was gebaseerd op een Mixed Model Repeated Measures (MMRM), met vaste categorische effecten van (gerandomiseerde) behandeling bij elk bezoek, leeftijdsgroep en de vaste continue effecten van baseline bij elk bezoek en willekeurig effect voor deelnemer. Bezoek werd behandeld als de herhaalde meting met een ongestructureerde covariantiestructuur die werd gebruikt om de metingen binnen de deelnemer te modelleren.

De absolute verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de lengte van het linkerbeen in week 76 werd beoordeeld door de afstand tussen de spina iliaca anterior en de mediale malleolus 3 keer te meten bij elk been en elk tijdspunt. Het gemiddelde van deze 3 metingen werd per tijdstip genomen.

De absolute verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de lengte van het linkerbeen in week 76 in de behandelde set (TS) was gebaseerd op een Mixed Model Repeated Measures (MMRM), met vaste categorische effecten van (gerandomiseerde) behandeling bij elk bezoek, leeftijdsgroep en de vaste continue effecten van baseline bij elk bezoek en willekeurig effect voor deelnemer. Bezoek werd behandeld als de herhaalde meting met een ongestructureerde covariantiestructuur die werd gebruikt om de metingen binnen de deelnemer te modelleren.

De absolute verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de lengte van het rechterbeen in week 24 werd beoordeeld door de afstand tussen de spina iliaca anterior en de mediale malleolus 3 keer te meten bij elk been en elk tijdspunt. Het gemiddelde van deze 3 metingen werd per tijdstip genomen.

De absolute verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de lengte van het rechterbeen in week 24 in de behandelde set (TS) was gebaseerd op een Mixed Model Repeated Measures (MMRM), met vaste categorische effecten van (gerandomiseerde) behandeling bij elk bezoek, leeftijdsgroep en de vaste continue effecten van baseline bij elk bezoek en willekeurig effect voor deelnemer. Bezoek werd behandeld als de herhaalde meting met een ongestructureerde covariantiestructuur die werd gebruikt om de metingen binnen de deelnemer te modelleren.

De absolute verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de lengte van het rechterbeen in week 52 werd beoordeeld door de afstand tussen de spina iliaca anterior en de mediale malleolus 3 keer te meten bij elk been en elk tijdspunt. Het gemiddelde van deze 3 metingen werd per tijdstip genomen.

De absolute verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de lengte van het rechterbeen in week 52 in de behandelde set (TS) was gebaseerd op een Mixed Model Repeated Measures (MMRM), met vaste categorische effecten van (gerandomiseerde) behandeling bij elk bezoek, leeftijdsgroep en de vaste continue effecten van baseline bij elk bezoek en willekeurig effect voor deelnemer. Bezoek werd behandeld als de herhaalde meting met een ongestructureerde covariantiestructuur die werd gebruikt om de metingen binnen de deelnemer te modelleren.

De absolute verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de lengte van het rechterbeen in week 76 werd beoordeeld door de afstand tussen de spina iliaca anterior en de mediale malleolus 3 keer te meten bij elk been en elk tijdspunt. Het gemiddelde van deze 3 metingen werd per tijdstip genomen.

De absolute verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de lengte van het rechterbeen in week 76 in de behandelde set (TS) was gebaseerd op een Mixed Model Repeated Measures (MMRM), met vaste categorische effecten van (gerandomiseerde) behandeling bij elk bezoek, leeftijdsgroep en de vaste continue effecten van baseline bij elk bezoek en willekeurig effect voor deelnemer. Bezoek werd behandeld als de herhaalde meting met een ongestructureerde covariantiestructuur die werd gebruikt om de metingen binnen de deelnemer te modelleren.

Forced Vital Capacity (FVC) is het luchtvolume (gemeten in milliliter) dat met kracht uit de longen kan worden uitgeademd na zo diep mogelijk in te ademen. De voorspelde waarden zijn berekend volgens de vergelijkingen van het Global Lungs Initiative (GLI) 2012.

Absolute verandering ten opzichte van baseline in Forced Vital Capacity (FVC) % voorspeld in week 24 in de behandelde set (TS) was gebaseerd op een Mixed Model Repeated Measures (MMRM), met vaste categorische effecten van (gerandomiseerde) behandeling bij elk bezoek, leeftijd- groep en de vaste continue effecten van baseline bij elk bezoek, en het willekeurige effect voor de deelnemer. Bezoek werd behandeld als de herhaalde meting met een ongestructureerde covariantiestructuur die werd gebruikt om de metingen binnen de deelnemer te modelleren.

Forced Vital Capacity (FVC) is het luchtvolume (gemeten in milliliter) dat met kracht uit de longen kan worden uitgeademd na zo diep mogelijk in te ademen. De voorspelde waarden zijn berekend volgens de vergelijkingen van het Global Lungs Initiative (GLI) 2012.

Absolute verandering ten opzichte van baseline in Forced Vital Capacity (FVC) % voorspeld in week 52 in de behandelde set (TS) was gebaseerd op een Mixed Model Repeated Measures (MMRM), met vaste categorische effecten van (gerandomiseerde) behandeling bij elk bezoek, leeftijd- groep en de vaste continue effecten van baseline bij elk bezoek, en het willekeurige effect voor de deelnemer. Bezoek werd behandeld als de herhaalde meting met een ongestructureerde covariantiestructuur die werd gebruikt om de metingen binnen de deelnemer te modelleren.

De PedsQL™ vragenlijsten bestaan ​​uit 23 items (i) en 4 dimensies: fysiek (8i), emotioneel (5i), sociaal (5i) en school (5i) functioneren. Een 5-punts Likert-schaal (0 = nooit (slechtste uitkomst) tot 4=bijna altijd (beste uitkomst)) werd gebruikt, behalve voor het rapport over jonge kinderen, waar een 3-puntsschaal (0=helemaal niet (slechtste uitkomst) tot 4=veel (beste resultaat)) werd gebruikt. Items werden omgekeerd gescoord en lineair getransformeerd naar een schaal van 0-100 (0 = 100 tot 4 = 0). Hogere scores duidden op een betere gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven. Om totaalscores te creëren, werd het gemiddelde berekend.

Absolute verandering ten opzichte van baseline in PedsQL™ gerapporteerd door ouders was gebaseerd op een Mixed Model Repeated Measures (MMRM), met vaste categorische effecten van (gerandomiseerde) behandeling bij elk bezoek, leeftijdsgroep en de vaste continue effecten van baseline bij elk bezoek, en willekeurig effect voor deelnemer. Bezoek werd behandeld als de herhaalde meting met een ongestructureerde covariantiestructuur die werd gebruikt om de metingen binnen de deelnemer te modelleren.

De PedsQL™ vragenlijsten bestaan ​​uit 23 items (i) en 4 dimensies: fysiek (8i), emotioneel (5i), sociaal (5i) en school (5i) functioneren. Een 5-punts Likert-schaal (0 = nooit (slechtste uitkomst) tot 4=bijna altijd (beste uitkomst)) werd gebruikt, behalve voor het rapport over jonge kinderen, waar een 3-puntsschaal (0=helemaal niet (slechtste uitkomst) tot 4=veel (beste resultaat)) werd gebruikt. Items werden omgekeerd gescoord en lineair getransformeerd naar een schaal van 0-100 (0 = 100 tot 4 = 0). Hogere scores duidden op een betere gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven. Om totaalscores te creëren, werd het gemiddelde berekend.

Absolute verandering ten opzichte van baseline in PedsQL™ gerapporteerd door ouders was gebaseerd op een Mixed Model Repeated Measures (MMRM), met vaste categorische effecten van (gerandomiseerde) behandeling bij elk bezoek, leeftijdsgroep en de vaste continue effecten van baseline bij elk bezoek, en willekeurig effect voor deelnemer. Bezoek werd behandeld als de herhaalde meting met een ongestructureerde covariantiestructuur die werd gebruikt om de metingen binnen de deelnemer te modelleren.

De PedsQL™ vragenlijsten bestaan ​​uit 23 items (i) en 4 dimensies: fysiek (8i), emotioneel (5i), sociaal (5i) en school (5i) functioneren. Een 5-punts Likert-schaal (0 = nooit (slechtste uitkomst) tot 4=bijna altijd (beste uitkomst)) werd gebruikt, behalve voor het rapport over jonge kinderen, waar een 3-puntsschaal (0=helemaal niet (slechtste uitkomst) tot 4=veel (beste resultaat)) werd gebruikt. Items werden omgekeerd gescoord en lineair getransformeerd naar een schaal van 0-100 (0 = 100 tot 4 = 0). Hogere scores duidden op een betere gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven. Om totaalscores te creëren, werd het gemiddelde berekend.

De absolute verandering ten opzichte van baseline in PedsQL™ was gebaseerd op een Mixed Model Repeated Measures (MMRM), met vaste categorische effecten van (gerandomiseerde) behandeling bij elk bezoek, leeftijdsgroep en de vaste continue effecten van baseline bij elk bezoek, en willekeurig effect voor deelnemer. Bezoek werd behandeld als de herhaalde meting met een ongestructureerde covariantiestructuur die werd gebruikt om de metingen binnen de deelnemer te modelleren.

De PedsQL™ vragenlijsten bestaan ​​uit 23 items (i) en 4 dimensies: fysiek (8i), emotioneel (5i), sociaal (5i) en school (5i) functioneren. Een 5-punts Likert-schaal (0 = nooit (slechtste uitkomst) tot 4=bijna altijd (beste uitkomst)) werd gebruikt, behalve voor het rapport over jonge kinderen, waar een 3-puntsschaal (0=helemaal niet (slechtste uitkomst) tot 4=veel (beste resultaat)) werd gebruikt. Items werden omgekeerd gescoord en lineair getransformeerd naar een schaal van 0-100 (0 = 100 tot 4 = 0). Hogere scores duidden op een betere gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven. Om totaalscores te creëren, werd het gemiddelde berekend.

De absolute verandering ten opzichte van baseline in PedsQL™ was gebaseerd op een Mixed Model Repeated Measures (MMRM), met vaste categorische effecten van (gerandomiseerde) behandeling bij elk bezoek, leeftijdsgroep en de vaste continue effecten van baseline bij elk bezoek, en willekeurig effect voor deelnemer. Bezoek werd behandeld als de herhaalde meting met een ongestructureerde covariantiestructuur die werd gebruikt om de metingen binnen de deelnemer te modelleren.

Zuurstofverzadiging (SpO₂) werd gemeten na minimaal 5 minuten aan kamerlucht met standaard pulsoximetrie in rust.

De absolute verandering ten opzichte van baseline in SpO₂ in week 24 in de behandelde set (TS) was gebaseerd op een Mixed Model Repeated Measures (MMRM), met vaste categorische effecten van (gerandomiseerde) behandeling bij elk bezoek, leeftijdsgroep en de vaste continue effecten van basislijn bij elk bezoek en willekeurig effect voor de deelnemer. Bezoek werd behandeld als de herhaalde meting met een ongestructureerde covariantiestructuur die werd gebruikt om de metingen binnen de deelnemer te modelleren.

Zuurstofverzadiging (SpO₂) werd gemeten na minimaal 5 minuten aan kamerlucht met standaard pulsoximetrie in rust.

De absolute verandering ten opzichte van baseline in SpO₂ in week 52 in de behandelde set (TS) was gebaseerd op een Mixed Model Repeated Measures (MMRM), met vaste categorische effecten van (gerandomiseerde) behandeling bij elk bezoek, leeftijdsgroep en de vaste continue effecten van basislijn bij elk bezoek en willekeurig effect voor de deelnemer. Bezoek werd behandeld als de herhaalde meting met een ongestructureerde covariantiestructuur die werd gebruikt om de metingen binnen de deelnemer te modelleren.

Aanvaardbaarheid wordt gedefinieerd als het algehele vermogen en de bereidheid van de deelnemer om het geneesmiddel te gebruiken zoals bedoeld.

Aanvaardbaarheid op basis van de capsulegrootte werd beoordeeld door een aanvaardbaarheidsvragenlijst (1 item met 3 categorieën zoals hieronder weergegeven) voor deelnemers. In het geval dat de deelnemer volgens het oordeel van de onderzoeker niet oud genoeg werd bevonden, kon de verzorger helpen bij het invullen.

Naast de in de handel verkrijgbare zachte capsules van 100 mg (mg) (langwerpige vorm, diameter van 6 millimeter (mm) en lengte van 16 mm) en zachte capsules van 150 mg (langwerpige vorm, diameter van 7 mm en lengte van 18 mm), 25 mg Nintedanib zacht capsules van kleiner formaat (ovale vorm, 5 mm diameter en 8 mm lengte) werden in dit onderzoek verstrekt aan deelnemers die een dosis van minder dan 100 mg kregen toegewezen of die de grotere capsules van 100 mg of 150 mg niet konden doorslikken.

Aanvaardbaarheid wordt gedefinieerd als het algehele vermogen en de bereidheid van de deelnemer om het geneesmiddel te gebruiken zoals bedoeld.

Aanvaardbaarheid op basis van de capsulegrootte werd beoordeeld door een aanvaardbaarheidsvragenlijst (1 item met 3 categorieën zoals hieronder weergegeven) voor onderzoekers.

Naast de in de handel verkrijgbare zachte capsules van 100 mg (mg) (langwerpige vorm, diameter van 6 millimeter (mm) en lengte van 16 mm) en zachte capsules van 150 mg (langwerpige vorm, diameter van 7 mm en lengte van 18 mm), 25 mg Nintedanib zacht capsules van kleiner formaat (ovale vorm, 5 mm diameter en 8 mm lengte) werden in dit onderzoek verstrekt aan deelnemers die een dosis van minder dan 100 mg kregen toegewezen of die de grotere capsules van 100 mg of 150 mg niet konden doorslikken.

Aanvaardbaarheid wordt gedefinieerd als het algehele vermogen en de bereidheid van de deelnemer om het geneesmiddel te gebruiken zoals bedoeld.

Aanvaardbaarheid op basis van het aantal capsules werd beoordeeld door een aanvaardbaarheidsvragenlijst (1 item met 3 categorieën zoals hieronder weergegeven) voor deelnemers. In het geval dat de deelnemer volgens het oordeel van de onderzoeker niet oud genoeg werd bevonden, kon de verzorger helpen bij het invullen.

Naast de in de handel verkrijgbare zachte capsules van 100 mg (mg) (langwerpige vorm, diameter van 6 millimeter (mm) en lengte van 16 mm) en zachte capsules van 150 mg (langwerpige vorm, diameter van 7 mm en lengte van 18 mm), 25 mg Nintedanib zacht capsules van kleiner formaat (ovale vorm, 5 mm diameter en 8 mm lengte) werden in dit onderzoek verstrekt aan deelnemers die een dosis van minder dan 100 mg kregen toegewezen of die de grotere capsules van 100 mg of 150 mg niet konden doorslikken. De medicatiedosering was gebaseerd op het lichaamsgewicht van de deelnemer en het aantal capsules per toediening varieerde van 2 tot >6 capsules.

Aantal deelnemers met eerste respiratoire ziekenhuisopname gedurende de hele studie.

Het aantal deelnemers met eerste ademhalingsgerelateerde ziekenhuisopname wordt gerapporteerd in plaats van een metriek die de time-to-event-gegevens samenvat in tijdseenheid, aangezien de cijfers die voortkomen uit de Kaplan-Meier-analyse zelfs onder het eerste kwartiel lagen.

De absolute verandering ten opzichte van de basislijn in lengte in week 24 werd op elk tijdstip 3 keer gemeten met een stadiometer. Het gemiddelde van deze 3 metingen werd per tijdstip genomen.

De absolute verandering in lengte vanaf baseline in week 24 in de behandelde set (TS) was gebaseerd op een Mixed Model Repeated Measures (MMRM), met vaste categorische effecten van (gerandomiseerde) behandeling bij elk bezoek, leeftijdsgroep en de vaste continue effecten van basislijn bij elk bezoek en willekeurig effect voor de deelnemer. Bezoek werd behandeld als de herhaalde meting met een ongestructureerde covariantiestructuur die werd gebruikt om de metingen binnen de deelnemer te modelleren.

De absolute verandering ten opzichte van de basislijn in lengte in week 52 werd 3 keer op elk tijdstip gemeten met een stadiometer. Het gemiddelde van deze 3 metingen werd per tijdstip genomen.

De absolute verandering in lengte vanaf baseline in week 52 in de behandelde set (TS) was gebaseerd op een Mixed Model Repeated Measures (MMRM), met vaste categorische effecten van (gerandomiseerde) behandeling bij elk bezoek, leeftijdsgroep en de vaste continue effecten van basislijn bij elk bezoek en willekeurig effect voor de deelnemer. Bezoek werd behandeld als de herhaalde meting met een ongestructureerde covariantiestructuur die werd gebruikt om de metingen binnen de deelnemer te modelleren.

De absolute verandering ten opzichte van de basislijn in lengte in week 76 werd 3 keer op elk tijdstip gemeten met een stadiometer. Het gemiddelde van deze 3 metingen werd per tijdstip genomen.

MMRM is berekend, maar gaf geen schattingen voor dit tijdstip vanwege de kleine steekproefomvang. De lengteverandering vanaf de basislijn tot week 76 werd dus alleen beschrijvend geanalyseerd.

De absolute verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in zithoogte in week 24 werd 3 keer op elk tijdstip gemeten met een stadiometer. Het gemiddelde van deze 3 metingen werd per tijdstip genomen.

De absolute verandering ten opzichte van baseline in zithoogte in week 24 in de behandelde set (TS) was gebaseerd op een Mixed Model Repeated Measures (MMRM), met vaste categorische effecten van (gerandomiseerde) behandeling bij elk bezoek, leeftijdsgroep en de vaste continue effecten basislijn bij elk bezoek en willekeurig effect voor de deelnemer. Bezoek werd behandeld als de herhaalde meting met een ongestructureerde covariantiestructuur die werd gebruikt om de metingen binnen de deelnemer te modelleren.