Um estudo para descobrir como o nintedanibe é absorvido pelo corpo e quão bem é tolerado em crianças e adolescentes com doença pulmonar intersticial (DPI) (InPedILD®)

Este braço mostra participantes randomizados de Nintedanibe tratados oralmente com Nintedanibe no DBP e OLNP duas vezes ao dia com um intervalo de dose de aproximadamente 12 horas de uma dose para a próxima dose.

A dosagem do medicamento foi por administração de 50 miligramas (mg) [2 cápsulas com força de 25 mg], 75 mg [3 cápsulas com força de 25 mg], 100 mg [1 cápsula com força de 100 mg ou 4 cápsulas com força de 25 mg] ou 150 mg [1 cápsula com dosagem de 150 mg ou 6 cápsulas com dosagem de 25 mg] com base no peso do participante no início do estudo (= 0 semanas). A dosagem foi ajustada nas visitas subseqüentes se o peso do participante tivesse mudado.

Neste braço, os participantes receberam Nintedanib em ambos os períodos (DBP + OLNP). Os participantes neste braço não envolvem participantes dos braços 'randomizados para placebo'.

DBP: O planejado foi desde a primeira ingestão do medicamento experimental randomizado até a última ingestão cega do medicamento.

OLNP: O planejado foi desde a primeira ingestão aberta de Nintedanibe até a última ingestão aberta de Nintedanibe.

• Ofev®

Os participantes randomizados com placebo foram tratados por via oral com uma cápsula mole placebo correspondente de Nintedanibe duas vezes ao dia no período duplo-cego (DBP).

Os participantes que continuaram com o período aberto de nintedanibe (OLNP) após o DBP mudaram para o tratamento ativo com nintedanibe no OLNP e foram tratados oralmente com nintedanibe duas vezes ao dia.

A dosagem do medicamento foi por administração de 50 miligramas (mg) [2 cápsulas de 25 mg (cap)], 75 mg [3 cápsulas de 25 mg], 100 mg [1 100 mg ou 4 cápsulas de 25 mg] ou 150 mg [1 150 mg ou 6 25 mg cap] com base no peso do participante no início do estudo (= 0 semanas). A dosagem foi ajustada nas visitas subseqüentes se o peso do participante tivesse mudado.

O intervalo entre as doses foi de aproximadamente 12 horas entre uma e a próxima dose.

Aqui os participantes receberam placebo primeiro (DBP) e depois Nintedanib (OLNP). DBP: O planejado foi do primeiro ao último consumo de drogas randomizado e cego. OLNP: O planejado foi da primeira à última ingestão aberta de Nintedanibe.

Área sob a curva concentração plasmática-tempo no estado estacionário (AUCt,ss) com base na amostragem no estado estacionário (na Semana 2 e na Semana 26) após administração oral múltipla de Nintedanibe por faixa etária em todos os tratamentos.

Foram usados ​​os valores das amostras coletadas na Semana 2 (para participantes randomizados de Nintedanib) e na Semana 26 (para participantes randomizados de placebo). Os valores ausentes na semana 2 dos participantes randomizados de Nintedanib foram substituídos pelos valores obtidos na semana 26.

A mudança absoluta da linha de base na altura sentada na semana 52 foi medida com um estadiômetro 3 vezes em cada ponto de tempo. A média dessas 3 medições foi feita por ponto de tempo.

O MMRM foi calculado, mas não forneceu estimativas para este ponto de tempo devido ao baixo tamanho da amostra. Assim, a mudança na altura sentada desde o início até a Semana 52 foi analisada apenas descritivamente.

A mudança absoluta da linha de base na altura sentada na semana 76 foi medida com um estadiômetro 3 vezes em cada ponto de tempo. A média dessas 3 medições foi tomada por ponto de tempo.

O MMRM foi calculado, mas não forneceu estimativas para este ponto de tempo devido ao baixo tamanho da amostra. Assim, a mudança na altura sentada desde o início até a semana 76 foi analisada apenas descritivamente.

A mudança absoluta da linha de base no comprimento da perna esquerda na semana 24 foi avaliada medindo a distância entre a espinha ilíaca anterior e o maléolo medial 3 vezes em cada perna e em cada ponto de tempo. A média dessas 3 medições foi feita por ponto de tempo.

A alteração absoluta da linha de base no comprimento da perna esquerda na semana 24 no conjunto tratado (TS) foi baseada em um modelo misto de medidas repetidas (MMRM), com efeitos categóricos fixos de tratamento (randomizado) em cada visita, faixa etária e o contínuo fixo efeitos da linha de base em cada visita e efeito aleatório para o participante. A visita foi tratada como a medida repetida com uma estrutura de covariância não estruturada usada para modelar as medidas dentro do participante.

A mudança absoluta da linha de base no comprimento da perna esquerda na semana 52 foi avaliada medindo a distância entre a espinha ilíaca anterior e o maléolo medial 3 vezes em cada perna e em cada ponto de tempo. A média dessas 3 medições foi feita por ponto de tempo.

A alteração absoluta desde a linha de base no comprimento da perna esquerda na Semana 52 no conjunto tratado (TS) foi baseada em um Modelo Misto de Medidas Repetidas (MMRM), com efeitos categóricos fixos de tratamento (randomizado) em cada visita, faixa etária e o contínuo fixo efeitos da linha de base em cada visita e efeito aleatório para o participante. A visita foi tratada como a medida repetida com uma estrutura de covariância não estruturada usada para modelar as medidas dentro do participante.

A mudança absoluta da linha de base no comprimento da perna esquerda na semana 76 foi avaliada medindo a distância entre a espinha ilíaca anterior e o maléolo medial 3 vezes em cada perna e em cada ponto de tempo. A média dessas 3 medições foi feita por ponto de tempo.

A mudança absoluta da linha de base no comprimento da perna esquerda na semana 76 no conjunto tratado (TS) foi baseada em um Modelo Misto de Medidas Repetidas (MMRM), com efeitos categóricos fixos de tratamento (randomizado) em cada visita, faixa etária e o contínuo fixo efeitos da linha de base em cada visita e efeito aleatório para o participante. A visita foi tratada como a medida repetida com uma estrutura de covariância não estruturada usada para modelar as medidas dentro do participante.

A mudança absoluta da linha de base no comprimento da perna direita na semana 24 foi avaliada medindo a distância entre a espinha ilíaca anterior e o maléolo medial 3 vezes em cada perna e em cada ponto de tempo. A média dessas 3 medições foi feita por ponto de tempo.

A alteração absoluta desde a linha de base no comprimento da perna direita na semana 24 no conjunto tratado (TS) foi baseada em um Modelo Misto de Medidas Repetidas (MMRM), com efeitos categóricos fixos de tratamento (randomizado) em cada visita, faixa etária e o contínuo fixo efeitos da linha de base em cada visita e efeito aleatório para o participante. A visita foi tratada como a medida repetida com uma estrutura de covariância não estruturada usada para modelar as medidas dentro do participante.

A mudança absoluta da linha de base no comprimento da perna direita na Semana 52 foi avaliada medindo a distância entre a espinha ilíaca anterior e o maléolo medial 3 vezes em cada perna e em cada ponto de tempo. A média dessas 3 medições foi feita por ponto de tempo.

A mudança absoluta desde a linha de base no comprimento da perna direita na Semana 52 no conjunto tratado (TS) foi baseada em um Modelo Misto de Medidas Repetidas (MMRM), com efeitos categóricos fixos de tratamento (randomizado) em cada visita, faixa etária e o contínuo fixo efeitos da linha de base em cada visita e efeito aleatório para o participante. A visita foi tratada como a medida repetida com uma estrutura de covariância não estruturada usada para modelar as medidas dentro do participante.

A mudança absoluta da linha de base no comprimento da perna direita na semana 76 foi avaliada medindo a distância entre a espinha ilíaca anterior e o maléolo medial 3 vezes em cada perna e em cada ponto de tempo. A média dessas 3 medições foi feita por ponto de tempo.

A alteração absoluta desde a linha de base no comprimento da perna direita na semana 76 no conjunto tratado (TS) foi baseada em um Modelo Misto de Medidas Repetidas (MMRM), com efeitos categóricos fixos de tratamento (randomizado) em cada visita, faixa etária e o contínuo fixo efeitos da linha de base em cada visita e efeito aleatório para o participante. A visita foi tratada como a medida repetida com uma estrutura de covariância não estruturada usada para modelar as medidas dentro do participante.

A Capacidade Vital Forçada (FVC) é o volume de ar (medido em mililitros) que pode ser exalado à força dos pulmões depois de respirar o mais fundo possível. Os valores previstos foram calculados de acordo com as equações da Global Lungs Initiative (GLI) 2012.

A alteração absoluta da linha de base na % de capacidade vital forçada (FVC) prevista na semana 24 no conjunto tratado (TS) foi baseada em um modelo misto de medidas repetidas (MMRM), com efeitos categóricos fixos de tratamento (randomizado) em cada visita, idade- grupo e os efeitos contínuos fixos da linha de base em cada visita e efeito aleatório para o participante. A visita foi tratada como a medida repetida com uma estrutura de covariância não estruturada usada para modelar as medidas dentro do participante.

A Capacidade Vital Forçada (FVC) é o volume de ar (medido em mililitros) que pode ser exalado à força dos pulmões depois de respirar o mais fundo possível. Os valores previstos foram calculados de acordo com as equações da Global Lungs Initiative (GLI) 2012.

A alteração absoluta da linha de base na % de capacidade vital forçada (FVC) prevista na semana 52 no conjunto tratado (TS) foi baseada em um modelo misto de medidas repetidas (MMRM), com efeitos categóricos fixos de tratamento (randomizado) em cada visita, idade- grupo e os efeitos contínuos fixos da linha de base em cada visita e efeito aleatório para o participante. A visita foi tratada como a medida repetida com uma estrutura de covariância não estruturada usada para modelar as medidas dentro do participante.

O questionário PedsQL™ é composto por 23 itens (i) e 4 dimensões: funcionamento físico (8i), emocional (5i), social (5i) e escolar (5i). Uma escala de resposta Likert de 5 pontos (0 = nunca (pior resultado) a 4 = quase sempre (melhor resultado)) foi usada, exceto para o Young Child Report, onde uma escala de 3 pontos (0 = nunca (pior resultado) a 4=muito (melhor resultado)). Os itens receberam pontuação reversa e foram transformados linearmente em uma escala de 0 a 100 (0 = 100 a 4 = 0). Pontuações mais altas indicaram melhor qualidade de vida relacionada à saúde. Para criar escores totais, a média foi calculada.

A mudança absoluta da linha de base no PedsQL™ relatada pelos pais foi baseada em um Modelo Misto de Medidas Repetidas (MMRM), com efeitos categóricos fixos de tratamento (randomizado) em cada visita, faixa etária e os efeitos contínuos fixos da linha de base em cada visita, e efeito aleatório para o participante. A visita foi tratada como a medida repetida com uma estrutura de covariância não estruturada usada para modelar as medidas dentro do participante.

O questionário PedsQL™ é composto por 23 itens (i) e 4 dimensões: funcionamento físico (8i), emocional (5i), social (5i) e escolar (5i). Uma escala de resposta Likert de 5 pontos (0 = nunca (pior resultado) a 4 = quase sempre (melhor resultado)) foi usada, exceto para o Young Child Report, onde uma escala de 3 pontos (0 = nunca (pior resultado) a 4=muito (melhor resultado)). Os itens receberam pontuação reversa e foram transformados linearmente em uma escala de 0 a 100 (0 = 100 a 4 = 0). Pontuações mais altas indicaram melhor qualidade de vida relacionada à saúde. Para criar escores totais, a média foi calculada.

A mudança absoluta da linha de base no PedsQL™ relatada pelos pais foi baseada em um Modelo Misto de Medidas Repetidas (MMRM), com efeitos categóricos fixos de tratamento (randomizado) em cada visita, faixa etária e os efeitos contínuos fixos da linha de base em cada visita, e efeito aleatório para o participante. A visita foi tratada como a medida repetida com uma estrutura de covariância não estruturada usada para modelar as medidas dentro do participante.

O questionário PedsQL™ é composto por 23 itens (i) e 4 dimensões: funcionamento físico (8i), emocional (5i), social (5i) e escolar (5i). Uma escala de resposta Likert de 5 pontos (0 = nunca (pior resultado) a 4 = quase sempre (melhor resultado)) foi usada, exceto para o Young Child Report, onde uma escala de 3 pontos (0 = nunca (pior resultado) a 4=muito (melhor resultado)). Os itens receberam pontuação reversa e foram transformados linearmente em uma escala de 0 a 100 (0 = 100 a 4 = 0). Pontuações mais altas indicaram melhor qualidade de vida relacionada à saúde. Para criar escores totais, a média foi calculada.

A mudança absoluta da linha de base no PedsQL™ foi baseada em um Modelo Misto de Medidas Repetidas (MMRM), com efeitos categóricos fixos de tratamento (randomizado) em cada visita, faixa etária e os efeitos contínuos fixos da linha de base em cada visita e efeito aleatório para participante. A visita foi tratada como a medida repetida com uma estrutura de covariância não estruturada usada para modelar as medidas dentro do participante.

O questionário PedsQL™ é composto por 23 itens (i) e 4 dimensões: funcionamento físico (8i), emocional (5i), social (5i) e escolar (5i). Uma escala de resposta Likert de 5 pontos (0 = nunca (pior resultado) a 4 = quase sempre (melhor resultado)) foi usada, exceto para o Young Child Report, onde uma escala de 3 pontos (0 = nunca (pior resultado) a 4=muito (melhor resultado)). Os itens receberam pontuação reversa e foram transformados linearmente em uma escala de 0 a 100 (0 = 100 a 4 = 0). Pontuações mais altas indicaram melhor qualidade de vida relacionada à saúde. Para criar escores totais, a média foi calculada.

A mudança absoluta da linha de base no PedsQL™ foi baseada em um Modelo Misto de Medidas Repetidas (MMRM), com efeitos categóricos fixos de tratamento (randomizado) em cada visita, faixa etária e os efeitos contínuos fixos da linha de base em cada visita e efeito aleatório para participante. A visita foi tratada como a medida repetida com uma estrutura de covariância não estruturada usada para modelar as medidas dentro do participante.

A saturação de oxigênio (SpO₂) foi medida após um mínimo de 5 minutos em ar ambiente por oximetria de pulso padrão em repouso.

A alteração absoluta da linha de base em SpO₂ na semana 24 no conjunto tratado (TS) foi baseada em um Modelo Misto de Medidas Repetidas (MMRM), com efeitos categóricos fixos de tratamento (randomizado) em cada visita, faixa etária e os efeitos contínuos fixos de linha de base em cada visita e efeito aleatório para o participante. A visita foi tratada como a medida repetida com uma estrutura de covariância não estruturada usada para modelar as medidas dentro do participante.

A saturação de oxigênio (SpO₂) foi medida após um mínimo de 5 minutos em ar ambiente por oximetria de pulso padrão em repouso.

A alteração absoluta da linha de base em SpO₂ na semana 52 no conjunto tratado (TS) foi baseada em um Modelo Misto de Medidas Repetidas (MMRM), com efeitos categóricos fixos de tratamento (randomizado) em cada visita, faixa etária e os efeitos contínuos fixos de linha de base em cada visita e efeito aleatório para o participante. A visita foi tratada como a medida repetida com uma estrutura de covariância não estruturada usada para modelar as medidas dentro do participante.

A aceitabilidade é definida como a capacidade geral e a vontade do participante de usar o medicamento como pretendido.

A aceitabilidade com base no tamanho da cápsula foi avaliada por um questionário de aceitabilidade (1 item com 3 categorias conforme mostrado abaixo) para os participantes. Caso o participante fosse considerado não ter idade suficiente de acordo com o julgamento do investigador, o cuidador poderia auxiliar no preenchimento.

Além das cápsulas moles de 100 miligramas (mg) disponíveis comercialmente (formato oblongo, 6 milímetros (mm) de diâmetro e 16 mm de comprimento) e cápsulas moles de 150 mg (formato oblongo, diâmetro de 7 mm e comprimento de 18 mm), nintedanibe mole de 25 mg cápsulas de tamanho menor (formato oval, 5 mm de diâmetro e 8 mm de comprimento) foram fornecidas neste estudo para participantes que foram designados para uma dose menor que 100 mg ou incapazes de engolir as cápsulas maiores de 100 mg ou 150 mg.

A aceitabilidade é definida como a capacidade geral e a vontade do participante de usar o medicamento como pretendido.

A aceitabilidade com base no tamanho da cápsula foi avaliada por um questionário de aceitabilidade (1 item com 3 categorias conforme mostrado abaixo) para os investigadores.

Além das cápsulas moles de 100 miligramas (mg) disponíveis comercialmente (formato oblongo, 6 milímetros (mm) de diâmetro e 16 mm de comprimento) e cápsulas moles de 150 mg (formato oblongo, diâmetro de 7 mm e comprimento de 18 mm), nintedanibe mole de 25 mg cápsulas de tamanho menor (formato oval, 5 mm de diâmetro e 8 mm de comprimento) foram fornecidas neste estudo para participantes que foram designados para uma dose menor que 100 mg ou incapazes de engolir as cápsulas maiores de 100 mg ou 150 mg.

A aceitabilidade é definida como a capacidade geral e a vontade do participante de usar o medicamento como pretendido.

A aceitabilidade com base no número de cápsulas foi avaliada por um questionário de aceitabilidade (1 item com 3 categorias conforme mostrado abaixo) para os participantes. Caso o participante fosse considerado não ter idade suficiente de acordo com o julgamento do investigador, o cuidador poderia auxiliar no preenchimento.

Além das cápsulas moles de 100 miligramas (mg) disponíveis comercialmente (formato oblongo, 6 milímetros (mm) de diâmetro e 16 mm de comprimento) e cápsulas moles de 150 mg (formato oblongo, diâmetro de 7 mm e comprimento de 18 mm), nintedanibe mole de 25 mg cápsulas de tamanho menor (formato oval, 5 mm de diâmetro e 8 mm de comprimento) foram fornecidas neste estudo para participantes que foram designados para uma dose menor que 100 mg ou incapazes de engolir as cápsulas maiores de 100 mg ou 150 mg. A dosagem da medicação foi baseada no peso corporal do participante e o número de cápsulas por administração variou de 2 a >6 cápsulas.

Número de participantes com ocorrência da primeira hospitalização relacionada à respiração durante todo o estudo.

O número de participantes com primeira hospitalização relacionada à respiração é relatado em vez de uma métrica que resume os dados de tempo até o evento com unidade de tempo, pois os números resultantes da análise de Kaplan-Meier ficaram abaixo do primeiro quartil.

A mudança absoluta da linha de base na altura na semana 24 foi medida com um estadiômetro 3 vezes em cada ponto de tempo. A média dessas 3 medições foi feita por ponto de tempo.

A mudança absoluta da linha de base na altura na Semana 24 no conjunto tratado (TS) foi baseada em um Modelo Misto de Medidas Repetidas (MMRM), com efeitos categóricos fixos de tratamento (randomizado) em cada visita, faixa etária e os efeitos contínuos fixos de linha de base em cada visita e efeito aleatório para o participante. A visita foi tratada como a medida repetida com uma estrutura de covariância não estruturada usada para modelar as medidas dentro do participante.

A mudança absoluta da linha de base na altura na Semana 52 foi medida com um estadiômetro 3 vezes em cada ponto de tempo. A média dessas 3 medições foi feita por ponto de tempo.

A mudança absoluta da linha de base na altura na Semana 52 no conjunto tratado (TS) foi baseada em um Modelo Misto de Medidas Repetidas (MMRM), com efeitos categóricos fixos de tratamento (randomizado) em cada visita, faixa etária e os efeitos contínuos fixos de linha de base em cada visita e efeito aleatório para o participante. A visita foi tratada como a medida repetida com uma estrutura de covariância não estruturada usada para modelar as medidas dentro do participante.

A mudança absoluta da linha de base na altura na semana 76 foi medida com um estadiômetro 3 vezes em cada ponto de tempo. A média dessas 3 medições foi feita por ponto de tempo.

O MMRM foi calculado, mas não forneceu estimativas para este ponto de tempo devido ao baixo tamanho da amostra. Assim, a mudança na altura desde o início até a Semana 76 foi analisada apenas descritivamente.

A mudança absoluta da linha de base na altura sentada na semana 24 foi medida com um estadiômetro 3 vezes em cada ponto de tempo. A média dessas 3 medições foi feita por ponto de tempo.

A mudança absoluta da linha de base na altura sentada na Semana 24 no conjunto tratado (TS) foi baseada em um Modelo Misto de Medidas Repetidas (MMRM), com efeitos categóricos fixos de tratamento (randomizado) em cada visita, faixa etária e os efeitos contínuos fixos da linha de base em cada visita e efeito aleatório para o participante. A visita foi tratada como a medida repetida com uma estrutura de covariância não estruturada usada para modelar as medidas dentro do participante.