AX-8 Geneesmiddelveiligheid, verdraagbaarheid en plasmaspiegels bij gezonde proefpersonen

Het primaire doel van de studie is het onderzoeken van de veiligheid en verdraagbaarheid van oplopende orale doses AX-8, d.w.z. oraal uiteenvallende tabletten (ODT's), tweemaal toegediend gedurende één dag (dag 1) bij gezonde deelnemers.

De secundaire doelstellingen zijn het onderzoeken van het farmacokinetische (PK) profiel en de subjectieve sensorische attributen (bijv. basissmaken, smakelijkheid, koeling) van oplopende AX-8 orale doses (ODT's), tweemaal toegediend gedurende één dag bij gezonde deelnemers.

De studie bestaat uit twee delen.

Deel 1

Het eerste deel van de studie (Deel 1) is een open-label, single-center studie met oplopende dosis bij gezonde deelnemers. Deel 1 zal bestaan ​​uit een screeningperiode (dag -28 tot -1) om te beoordelen of u in aanmerking komt voor deelname aan het onderzoek, 4 behandelingsperioden (dag 1 tot dag 2; één overnachting voor elke behandelingsperiode) met een minimale wash-outperiode van 48 uur tussen de doses (er is echter een langere periode nodig voor beslissingen over dosisescalatie/veiligheidsherziening, indien nodig) en een vervolgbezoek 7 tot 14 dagen na de laatste dosis.

Tijdens elke behandelingsperiode worden deelnemers op de ochtend van dag 1 in het onderzoekscentrum opgenomen en op de ochtend van dag 2 uit het onderzoekscentrum ontslagen (d.w.z. nadat de pre-ontslagprocedures zijn uitgevoerd). Deelnemers zullen een vervolgbezoek bijwonen (of een bezoek voor vervroegde terugtrekking, indien van toepassing) om het onderzoek af te ronden.

Het einde van het onderzoek is de datum van het laatste studiebezoek voor de laatste deelnemer aan het onderzoek (LPLV).

Het is de bedoeling om 10 in aanmerking komende deelnemers op te nemen in Deel 1 van de studie om AX-8 ODT's oraal toegediend te krijgen die op de tong zullen worden opgelost (oromucosale toedieningsweg). Deelnemers krijgen doses AX-8 ODT's tot 80 mg/dag, verdeeld over 2 doseringstijdstippen (d.w.z. 0 uur en + 8 uur), als volgt:

• Behandelingsperiode 1: 2 x 5 mg tabletten, 10 mg totaal;
• Behandelingsperiode 2: 2 x 10 mg tabletten, 20 mg totaal;
• Behandelingsperiode 3: 2 x 20 mg tabletten, 40 mg totaal;
• Behandelingsperiode 4: 2 x 40 mg tabletten, 80 mg totaal.

Dosering in elke opeenvolgende behandelingsperiode zal worden gespreid; na de eerste 2 deelnemers (d.w.z. peilgroep) worden gedoseerd zal er minimaal 24 uur observatieperiode zijn vanaf de ochtenddosis (0 uur) voordat de overige 8 deelnemers gedoseerd worden. De resterende deelnemers zullen worden gedoseerd als de peilstationgroep geen klinisch significante veiligheids- of verdraagbaarheidsproblemen vertoont (inclusief beschikbare veiligheids-elektrocardiogrammen [ECG's], metingen van vitale functies, lichamelijk onderzoek en beoordeling van eventuele ongewenste voorvallen [AE's]) naar goeddunken van de PI. Alle klinisch significante bevindingen van de peilgroepgroep naar de mening van de PI zullen met de sponsor worden besproken voorafgaand aan de dosering van de overige 8 deelnemers.

Dosisescalatie zal gebaseerd zijn op veiligheids- en verdraagbaarheidsgegevens van elke behandelingsperiode. Daarnaast zullen beschikbare farmacokinetische gegevens van behandelingsperiode 1 (5 mg; tweemaal daags) en behandelingsperiode 2 (10 mg; tweemaal daags) worden gebruikt ter ondersteuning van beslissingen over dosisescalatie voor behandelingsperiode 3 (20 mg; tweemaal daags) en behandelingsperiode. 4 (40 mg; tweemaal daags).

Escalatie naar het volgende hogere dosisniveau (d.w.z. volgende opeenvolgende behandelingsperiode) vindt niet plaats totdat de PI van de locatie en de sponsor hebben vastgesteld dat voldoende veiligheids- en verdraagbaarheidsgegevens van de vorige behandelingsperiode zijn aangetoond om door te gaan naar de volgende opeenvolgende behandelingsperiode (d.w.z. hoger dosisniveau). Het minimale gegevenspakket dat nodig is voor beslissingen over dosisescalatie omvat veiligheids- en verdraagbaarheidsgegevens tot en met dag 2 bij minimaal 6 deelnemers (inclusief beschikbare veiligheids-ECG's, metingen van vitale functies, lichamelijk onderzoek, klinische laboratoriumtests en beoordeling van eventuele bijwerkingen). Er zullen veiligheidsrapporten worden opgesteld met een samenvatting van de veiligheidsgegevens van de deelnemers. De motivering voor de selectie van de dosis zal door de onderzoeker worden opgesteld voor de voorgestelde dosisverhoging en worden gedocumenteerd in de notulen van de vergadering over de dosisverhoging.

Extra deelnemers kunnen worden ingeschreven als het door de PI van de locatie en de sponsor gepast wordt geacht om een ​​dosisniveau te herhalen of een tussenliggend dosisniveau te bestuderen (lager dan gepland). Herhaling van een dosisniveau is niet toegestaan ​​voor dosisniveaus die voldeden aan een van de stopregels.

Deel 2

Het eerste deel van de studie (Deel 1) is voltooid, d.w.z. 10 deelnemers werden gerekruteerd en kregen AX-8 (10 mg tot 80 mg/dag) gedurende 4 behandelingsperioden (in een dosisescalatieregime) en hebben hun follow-up bijgewoond. bezoeken op. De tussentijdse analyse van de onderzoeksgegevens van deel 1 heeft geconcludeerd dat de tabletoplostijd te lang was, wat de systemische blootstelling aan AX-8 beïnvloedde, waarschijnlijk als gevolg van de instructies voor toediening. Daarom werd besloten om de 5 mg en 40 mg AX-8 tabletten opnieuw te beoordelen met andere toedieningsinstructies.

Het is de bedoeling dat 10 deelnemers worden ingeschreven in deel 2 van de studie om een ​​totale dosis van 45 mg te ontvangen, opgesplitst in twee doses op dag 1 (dosis 1 (5 mg): +0 uur, dosis 2 (40 mg): + 8 uur).

Deel 2 zal bestaan ​​uit een screeningperiode (dag -28 tot -1) om te beoordelen of u in aanmerking komt voor deelname aan het onderzoek, 1 behandelingsperiode (dag 1 tot dag 2; één overnachting) en een vervolgbezoek 7 tot 14 dagen na laatste dosis. Er zullen geen beslissingen worden genomen over dosisescalatie of dosisspreiding van deelnemers, aangezien de in deel 2 toe te dienen doses lager zijn dan het hoogste dosisniveau dat in deel 1 wordt toegediend.

Voor deel 1 en deel 2; bloedmonsters zullen voor en na elke dosis worden genomen om de plasmaconcentraties van AX-8, despropyl AX-8 (metaboliet C, MetC) en mogelijk andere AX-8-metabolieten en verbindingen te meten. Subjectieve beoordelingen om de sensorische kenmerken van de AX-8 ODT's te karakteriseren (bijv. gevoelsfactoren en smaak) worden voor en na elke dosis uitgevoerd. Veiligheidsbeoordelingen zullen tijdens het onderzoek worden uitgevoerd en omvatten monitoring van ongewenste voorvallen (AE's), lichamelijk onderzoek, vitale functies, 12-afleidingen ECG's en klinische laboratoriumtests.

De duur van het onderzoek zal ongeveer 65 dagen zijn voor proefpersonen die deelnamen aan deel 1 en ongeveer 44 dagen voor proefpersonen die deelnamen aan deel 2; de werkelijke duur zal echter afhangen van de lengte van de screeningperiode en de uitwasperiodes (indien van toepassing).