AX-8 lægemiddelsikkerhed, tolerabilitet og plasmaniveauer hos raske forsøgspersoner

Det primære formål med undersøgelsen er at undersøge sikkerheden og tolerabiliteten af ​​stigende AX-8 orale doser, dvs. oralt disintegrerende tabletter (ODT'er), administreret to gange i én dag (dag 1) hos raske deltagere.

De sekundære mål er at undersøge den farmakokinetiske (PK) profil og de subjektive sensoriske egenskaber (f. grundlæggende smag, velsmag, afkøling) af stigende AX-8 orale doser (ODT'er), administreret to gange i én dag hos raske deltagere.

Undersøgelsen består af to dele.

Del 1

Den første del af undersøgelsen (del 1) er en stigende dosis, open-label, enkeltcenterundersøgelse med raske deltagere. Del 1 vil bestå af en screeningsperiode (dage -28 til -1) for at vurdere berettigelse til at deltage i undersøgelsen, 4 behandlingsperioder (dag 1 til dag 2; én overnatning for hver behandlingsperiode) med en minimum udvaskningsperiode på 48 timer mellem doser (men en længere periode vil være påkrævet for dosiseskalering/sikkerhedsgennemgang, efter behov) og et opfølgningsbesøg 7 til 14 dage efter sidste dosis.

I hver behandlingsperiode vil deltagerne blive indlagt på studiecentret om morgenen dag 1 og udskrevet fra studiecentret om morgenen på dag 2 (dvs. efter at procedurerne før udskrivning er blevet udført). Deltagerne vil deltage i et opfølgningsbesøg (eller tidligt tilbagetrækningsbesøg, hvis det er relevant) for at fuldføre undersøgelsen.

Slutningen af ​​undersøgelsen vil være datoen for det sidste studiebesøg for den sidste deltager i undersøgelsen (LPLV).

Det er planlagt at inkludere 10 kvalificerede deltagere i del 1 af undersøgelsen for at modtage AX-8 ODT'er administreret oralt, som vil blive opløst på tungen (oromukøs administrationsvej). Deltagerne vil modtage doser af AX-8 ODT'er op til 80 mg/dag, indgivet fordelt på 2 doseringstidspunkter (dvs. 0 timer og + 8 timer), som følger:

• Behandlingsperiode 1: 2 x 5 mg tabletter, 10 mg i alt;
• Behandlingsperiode 2: 2 x 10 mg tabletter, 20 mg i alt;
• Behandlingsperiode 3: 2 x 20 mg tabletter, 40 mg i alt;
• Behandlingsperiode 4: 2 x 40 mg tabletter, 80 mg i alt.

Dosering i hver sekventiel behandlingsperiode vil være forskudt; efter de første 2 deltagere (dvs. vagtpostgruppe) er doseret, vil der være mindst en 24-timers observationsperiode fra morgendosis (0 time), før de resterende 8 deltagere doseres. De resterende deltagere vil blive doseret, hvis sentinelgruppen ikke viser nogen klinisk signifikante sikkerheds- eller tolerabilitetsproblemer (inklusive tilgængelige sikkerhedselektrokardiogrammer [EKG'er], målinger af vitale tegn, fysiske undersøgelser og gennemgang af eventuelle bivirkninger [AE'er]) efter PI'ers skøn. Eventuelle klinisk signifikante fund fra sentinelgruppen efter PI'ens mening vil blive diskuteret med sponsoren før dosering af de resterende 8 deltagere.

Dosiseskalering vil være baseret på sikkerheds- og tolerabilitetsdata fra hver behandlingsperiode. Derudover vil tilgængelige PK-data fra behandlingsperiode 1 (5 mg; to gange dagligt) og behandlingsperiode 2 (10 mg; to gange dagligt) blive brugt til at understøtte beslutninger om dosiseskalering for behandlingsperiode 3 (20 mg; to gange dagligt) og behandlingsperiode 4 (40 mg; to gange dagligt).

Eskalering til det næste højere dosisniveau (dvs. næste sekventielle behandlingsperiode) vil ikke finde sted, før stedets PI og sponsoren har fastslået, at tilstrækkelige sikkerheds- og tolerabilitetsdata fra den foregående behandlingsperiode er blevet påvist til at tillade fortsættelse til den næste sekventielle behandlingsperiode (dvs. højere dosisniveau). Den minimumsdatapakke, der kræves til beslutninger om dosiseskalering, vil omfatte sikkerheds- og tolerabilitetsdata til og med dag 2 hos minimum 6 deltagere (inklusive tilgængelige sikkerheds-EKG'er, målinger af vitale tegn, fysiske undersøgelser, kliniske laboratorietest og gennemgang af eventuelle uønskede hændelser). Der vil blive udarbejdet sikkerhedsrapporter, der opsummerer deltagernes sikkerhedsdata. Begrundelsen for valg af dosis vil blive udarbejdet af investigator for den foreslåede dosisoptrapning og dokumenteret i mødeprotokollen for dosisoptrapning.

Yderligere deltagere kan tilmeldes, hvis det anses for passende af stedets PI og sponsoren at gentage et dosisniveau eller at studere et mellemliggende dosisniveau (lavere end det planlagte). Gentagelse af et dosisniveau vil ikke være tilladt for dosisniveauer, der opfyldte nogen af ​​stopreglerne.

Del 2

Den første del af undersøgelsen (del 1) er afsluttet, dvs. 10 deltagere blev rekrutteret og modtog AX-8 (10 mg til 80 mg/dag) over 4 behandlingsperioder (i et dosiseskaleringsregime) og har deltaget i deres opfølgnings- op besøg. Den foreløbige analyse af undersøgelsesdataene fra del 1 har konkluderet, at tabletopløsningstiden var for lang, hvilket påvirker systemisk eksponering for AX-8, sandsynligvis på grund af instruktionerne for administration. Det blev derfor besluttet at revurdere 5 mg og 40 mg AX-8 tabletterne med andre administrationsanvisninger.

Det er planlagt, at 10 deltagere vil blive tilmeldt del 2 af undersøgelsen for at modtage en samlet dosis på 45 mg opdelt i to doser på dag 1 (dosis 1 (5 mg): +0 timer, dosis 2 (40 mg): + 8 h).

Del 2 vil bestå af en screeningsperiode (dage -28 til -1) for at vurdere berettigelse til at deltage i undersøgelsen, 1 behandlingsperiode (dag 1 til dag 2; én overnatning) og et opfølgningsbesøg 7 til 14 dage efter sidste dosis. Der vil ikke være nogen beslutninger om dosiseskalering eller dosisforskydning af deltagere, da de doser, der skal administreres i del 2, er lavere end det højeste dosisniveau administreret i del 1.

For del 1 og del 2; Der vil blive taget blodprøver før og efter hver dosis for at måle plasmakoncentrationer af AX-8, despropyl AX-8 (metabolit C, MetC) og potentielt andre AX-8 metabolitter og forbindelser. Subjektive vurderinger for at karakterisere de sensoriske egenskaber ved AX-8 ODT'erne (f.eks. følelsesfaktorer og smag) vil blive udført før og efter hver dosis. Sikkerhedsvurderinger vil blive udført gennem hele undersøgelsen og vil omfatte overvågning af uønskede hændelser (AE'er), fysiske undersøgelser, vitale tegn, 12-aflednings-EKG'er og kliniske laboratorietests.

Undersøgelsens varighed vil være ca. 65 dage for forsøgspersoner indskrevet i del 1 og ca. 44 dage for forsøgspersoner, der er tilmeldt del 2; dog vil den faktiske varighed afhænge af længden af ​​screeningsperioden og udvaskningsperioderne (alt efter behov).