Bezpečnost, snášenlivost a plazmatické hladiny AX-8 u zdravých subjektů

Primárním cílem studie je prozkoumat bezpečnost a snášenlivost stoupajících perorálních dávek AX-8, tj. perorálně se rozpadajících tablet (ODT), podávaných dvakrát po dobu jednoho dne (1. den) u zdravých účastníků.

Sekundárními cíli je prozkoumat farmakokinetický (PK) profil a subjektivní senzorické atributy (např. základní chutě, chutnost, chlazení) vzestupných perorálních dávek AX-8 (ODT), podávaných dvakrát po dobu jednoho dne zdravým účastníkům.

Studie se skládá ze dvou částí.

Část 1

První část studie (část 1) je otevřená studie se stoupající dávkou se vzrůstající dávkou v jediném centru u zdravých účastníků. Část 1 se bude skládat ze screeningového období (dny -28 až -1) k posouzení způsobilosti k účasti ve studii, 4 léčebných období (den 1 až den 2; jedna noc pro každé léčebné období) s minimálním vymývacím obdobím 48 hodin mezi dávkami (avšak bude zapotřebí delší doba pro rozhodnutí o zvýšení dávky / posouzení bezpečnosti, jak je požadováno) a následnou návštěvou 7 až 14 dní po poslední dávce.

Během každého léčebného období budou účastníci přijati do studijního centra ráno 1. dne a propuštěni ze studijního centra ráno 2. dne (tj. po provedení procedur před propuštěním). Účastníci se zúčastní následné návštěvy (nebo návštěvy předčasného vysazení), aby dokončili studii.

Ukončením studie bude datum poslední studijní návštěvy pro posledního účastníka studie (LPLV).

Je plánováno zahrnout 10 způsobilých účastníků do části 1 studie, kteří budou dostávat perorálně podávané ODT AX-8, které budou rozpuštěny na jazyku (oromukosální způsob podání). Účastníci dostanou dávky AX-8 ODT až do 80 mg/den, podávané rozděleně do 2 časových bodů dávkování (tj. 0 hodin a + 8 hodin), takto:

• Léčebné období 1: 2 x 5 mg tablety, celkem 10 mg;
• Léčebné období 2: 2 x 10 mg tablety, celkem 20 mg;
• Léčebné období 3: 2 x 20 mg tablety, celkem 40 mg;
• Léčebné období 4: 2 x 40 mg tablety, celkem 80 mg.

Dávkování v každém následném léčebném období bude rozloženo; po prvních 2 účastnících (tj. sentinelové skupině) bude od ranní dávky (0 hodin) před podáním dávky zbývajícím 8 účastníkům po dobu nejméně 24 hodin pozorování. Zbývajícím účastníkům bude dávka podána, pokud sentinelová skupina nevykazuje žádné klinicky významné obavy týkající se bezpečnosti nebo snášenlivosti (včetně dostupných bezpečnostních elektrokardiogramů [EKG], měření vitálních funkcí, fyzikálních vyšetření a přezkoumání jakýchkoli nežádoucích příhod [AE]) podle uvážení PI. Jakékoli klinicky významné nálezy ze sentinelové skupiny podle názoru PI budou prodiskutovány se sponzorem před podáním dávky zbývajícím 8 účastníkům.

Eskalace dávky bude vycházet z údajů o bezpečnosti a snášenlivosti z každého léčebného období. Kromě toho budou dostupné PK údaje z léčebného období 1 (5 mg; dvakrát denně) a léčebného období 2 (10 mg; dvakrát denně) použity k podpoře rozhodnutí o zvýšení dávky pro léčebné období 3 (20 mg; dvakrát denně) a léčebné období 4 (40 mg; dvakrát denně).

Eskalace na další vyšší úroveň dávky (tj. další období sekvenční léčby) se neuskuteční, dokud PI místa a sponzor nestanoví, že byla prokázána dostatečná data o bezpečnosti a snášenlivosti z předchozího léčebného období, která umožňují postoupit do dalšího následného léčebného období. (tj. vyšší úroveň dávky). Minimální soubor údajů požadovaný pro rozhodnutí o zvýšení dávky bude zahrnovat údaje o bezpečnosti a snášenlivosti do 2. dne u minimálně 6 účastníků (včetně dostupných bezpečnostních EKG, měření vitálních funkcí, fyzikálních vyšetření, klinických laboratorních testů a přezkoumání jakýchkoli nežádoucích příhod). Budou vypracovány bezpečnostní zprávy shrnující bezpečnostní údaje účastníků. Zdůvodnění pro výběr dávky připraví zkoušející pro navrženou eskalaci dávky a zdokumentuje v zápisu z jednání o eskalaci dávky.

Další účastníci mohou být zapsáni, pokud to PI místa a sponzor uzná za vhodné opakovat úroveň dávky nebo studovat střední úroveň dávky (nižší než plánovaná). Opakování úrovně dávky nebude povoleno pro úrovně dávek, které splňují jakékoli z pravidel zastavení.

Část 2

První část studie (část 1) byla dokončena, tj. bylo vybráno 10 účastníků, kteří dostávali AX-8 (10 mg až 80 mg/den) během 4 léčebných období (v režimu s eskalací dávky) a účastnili se jejich sledování. až návštěvy. Průběžná analýza dat studie z části 1 dospěla k závěru, že doba rozpouštění tablety byla příliš dlouhá, což ovlivnilo systémovou expozici AX-8, pravděpodobně kvůli pokynům pro podávání. V důsledku toho bylo rozhodnuto přehodnotit 5 mg a 40 mg tablety AX-8 s jinými pokyny pro podávání.

Plánuje se, že do části 2 studie bude zařazeno 10 účastníků, kteří obdrží celkovou dávku 45 mg rozdělenou do dvou dávek v den 1 (dávka 1 (5 mg): +0 h, dávka 2 (40 mg): + 8 h).

Část 2 se bude skládat ze screeningového období (dny -28 až -1) k posouzení způsobilosti k účasti ve studii, 1 léčebného období (den 1 až den 2; jedna noc) a následné návštěvy 7 až 14 dní po poslední dávka. Nebudou přijímána žádná rozhodnutí o eskalaci dávky ani rozvržení dávek účastníků, protože dávky, které mají být podány v části 2, jsou nižší než nejvyšší úroveň dávky podaná v části 1.

Pro část 1 a část 2; vzorky krve budou odebrány před a po každé dávce pro měření plazmatických koncentrací AX-8, despropyl AX-8 (metabolit C, MetC) a potenciálně dalších metabolitů a sloučenin AX-8. Subjektivní hodnocení k charakterizaci smyslových atributů ODT AX-8 (např. pocitové faktory a chuť) budou prováděny před a po každé dávce. Hodnocení bezpečnosti bude prováděno v průběhu studie a bude zahrnovat monitorování nežádoucích příhod (AE), fyzikální vyšetření, vitální funkce, 12svodové EKG a klinické laboratorní testy.

Délka studie bude přibližně 65 dní pro subjekty zapsané v části 1 a přibližně 44 dní pro subjekty zapsané v části 2; skutečné trvání však bude záviset na délce období screeningu a období vymývání (podle potřeby).