Aspirine (ASA) therapie en preventie van pre-eclampsie

Achtergrond - De risicofactoren die verband houden met pre-eclampsie (vroeg beginnende en laat beginnende, singleton-bevallingen) omvatten de volgende maternale kenmerken en klinische factoren (Washington State, 2003-2008; ACOG 2018): leeftijd < 20 jaar, leeftijd > 34 jaar, Afrikaans-Amerikaans ras, burgerlijke staat-single, eerste zwangerschap, diabetes mellitus, chronische hypertensie, onvruchtbaarheidsbehandeling, babyseks mannelijk en aangeboren afwijkingen.

Een lage dosis aspirine vermindert het risico op pre-eclampsie. Het advies van de ACOG-commissie uit 2018 over "Laaggedoseerd aspirinegebruik tijdens de zwangerschap" beveelt het gebruik van 81 mg aspirine per dag aan voor patiënten met risicofactoren voor pre-eclampsie. Er is echter gemeld dat een dosis aspirine < 100 mg/dag het risico op pre-eclampsie niet lijkt te verminderen.

Rolnick et al., die patiënten bestudeerden met een hoog risico op vroegtijdige pre-eclampsie, rapporteerden een relatieve risicoreductie van 63% bij patiënten die 150 mg aspirine per dag gebruikten versus placebo. We verwachten een conservatiever percentage van 40% relatieve risicoreductie, van 35% naar 21%, voor patiënten die 162 mg per dag innemen.

Studie-/projectpopulatie - We zullen zwangere vrouwen opnemen tot een zwangerschapsduur van maximaal 28,0 weken die naar de Regional One Health Obstetric (OB) Clinic komen voor prenatale zorg, die voldoen aan de ACOG-definitie van hoog of matig risico op het ontwikkelen van pre-eclampsie tijdens hun huidige zwangerschap (proefpersonen met een laag risico wordt niet meegenomen).

Die risicofactoren zijn:

High Rish [ACOG beveelt een lage dosis aspirine aan als de patiënt een of meer van deze risicovolle factoren heeft.]

1. Geschiedenis van pre-eclampsie, vooral wanneer deze gepaard gaat met een ongunstig resultaat
2. Multifoetale zwangerschap
3. Chronische hypertensie
4. Diabetes mellitus type 1 of 2
5. Nierziekte [>300 mg/24 uur urine; eiwitcreatinineverhouding > 0,3; 1+ proteïnurie; creatinine >1,2]

6. Auto-immuunziekte (bijvoorbeeld systemische lupus erythematosus, antifosfolipidensyndroom)

   Matig risico [ACOG raadt aan een lage dosis aspirine te overwegen als de patiënt meer dan één van deze matige risicofactoren heeft. Matige risicofactoren variëren in verband met een verhoogd risico op pre-eclampsie.]

7. Nullipariteit
8. Obesitas (body mass index groter dan 30)
9. Familiegeschiedenis van pre-eclampsie (moeder of zus)
10. Sociodemografische kenmerken (Afro-Amerikaans ras, lage sociaaleconomische status)
11. Leeftijd 35 jaar of ouder

12. Persoonlijke geschiedenisfactoren (bijv. laag geboortegewicht of klein voor zwangerschapsduur, eerdere ongunstige zwangerschapsuitkomst, zwangerschapsinterval van meer dan 10 jaar)

    Laag risico [ACOG raadt geen lage dosis aspirine aan.]

13. Vorige ongecompliceerde bevalling op volledige termijn

Onderzoeksopzet - Dit is een prospectieve klinische studie met binominale uitkomst en willekeurige toewijzing aan twee onafhankelijke onderzoeksgroepen, met een 1:1 verhouding van toewijzing tot 162 mg versus 81 mg aspirine die dagelijks wordt aanbevolen.

Voor onze berekening van de steekproefomvang gebruiken we een eenzijdige Likelihood Ratio Chi-kwadraattoets voor twee verhoudingen, met een Type I-foutpercentage van 5% en een vermogen van 80%. Om een ​​relatieve risicoreductie van 40% in de prevalentie van pre-eclampsie op termijn te detecteren, van 15% naar 9%, zijn in totaal (N) aantal 720 patiënten nodig. We schatten een uitval van 20% als gevolg van oorzaken zoals niet-naleving, bevallen in andere ziekenhuizen en bevallen buiten het ziekenhuis; en zijn daarom van plan om 900 patiënten te rekruteren (450 patiënten per groep).

Om de ratio's van pre-eclampsie-incidentie tussen twee toegewezen groepen, toegewezen aan 162 mg of 81 mg dagelijkse aspirine, te vergelijken, zijn we van plan een Likelihood Ratio Chi-kwadraattest of Fisher's exact-test te gebruiken.

We verwachten een rekruteringsperiode van 12 maanden voor deze studie. Het aantal bevallingen bij Regional One Health (ROH) was voor de jaren 2017 en 2018 respectievelijk 3325 en 3031. Voor dezelfde periode bedroeg het aantal patiënten dat prenatale zorg ontving via het Regional One Health Outpatient Centre (MedPlex) echter respectievelijk 1564 en 1651. Hieruit blijkt dat ongeveer 50% van de patiënten die bij ROH bevielen geen prenatale zorg ontvingen via Regional One Health.

Studie-/projectprocedures - We zullen controleren of u in aanmerking komt door de afsprakenlijsten van de kliniek te bekijken, waarbij we de reden van het bezoek van de patiënt matchen met trefwoorden die aangeven dat ze waarschijnlijke kandidaten zijn. Proefpersonen die aan de inclusiecriteria voldoen, zullen tijdens hun bezoek aan de verloskundige kliniek verder worden gescreend op geschiktheid. De gewillige proefpersonen zullen de geïnformeerde toestemming krijgen gepresenteerd, grondig worden uitgelegd en de gelegenheid krijgen om vragen te stellen.

Toegestane proefpersonen zullen willekeurig worden toegewezen en een dagelijkse dosis van 81 mg of 162 mg aspirine krijgen voorgeschreven die elke avond voor het slapengaan moet worden ingenomen. (Zie aanvullende beschrijving hieronder). Flesjes met studiegeneesmiddelen worden op de dag van inschrijving verstrekt. Onderwerpen zullen worden geïnstrueerd om door te gaan met het innemen van de aspirine volgens hun randomisatie tot het einde van hun zwangerschap.

Proefpersonen worden in opeenvolgende volgorde gerandomiseerd en voeren hun basisinformatie (naam, geboortedatum, medisch dossiernummer, datum/tijd van randomisatie, randomisatienummer) in op een hoofdlogboek.

Patiënten die voor het onderzoek worden geworven, ondergaan tijdens het eerste trimester een standaard echografie. Op het moment van toestemming zullen proefpersonen worden gevraagd naar hun bereidheid om speciaal voor onderzoek een doppler-echografie van de baarmoederslagader van de moeder te laten uitvoeren. De doppler-echografie van de baarmoederslagader van de moeder vereist nog eens 3 minuten van de tijd van de proefpersoon. Als de proefpersoon ermee instemt om deel te nemen aan dit deel van het onderzoek, parafert hij de bevestigende antwoordregel van het toestemmingsformulier.

De aanvullende informatie die wordt verzameld tijdens de doppler-echografie van de baarmoederslagader van de moeder zal bijdragen aan de hoeveelheid kennis die wordt gebruikt als voorspellers van pre-eclampsie. Deze informatie zal niet worden gebruikt voor klinisch management.

We verzamelen gegevens uit het elektronisch medisch dossier (EMD) van de patiënt en het EMR van de foetus/pasgeborene van de patiënt, opgesteld bij Regional One Health (kliniek en ziekenhuis). Dit omvat informatie met betrekking tot de gezondheidsgeschiedenis, huidige medische behandeling, medicijnen, echografie van de zwangerschap, informatie over arbeid, bevalling en geboorte.

De verzamelde papieren dossiers worden onder gesloten omstandigheden bewaard in het onderzoeksbureau. Elektronische gegevens zullen worden opgehaald, ingevoerd en opgeslagen in een studie met de titel REDCap Data File, gebruikmakend van wachtwoordbeveiliging voor toegang. Waar nodig zullen we de begeleiding en assistentie van het personeel van het Centrum voor Biomedische Informatica (CBMI) vragen.

Uitkomstmaten - Onze primaire uitkomst zal het optreden van pre-eclampsie zijn. Pre-eclampsie zal worden gedefinieerd volgens de aanbevelingen van het American College of Obstetricians and Gynecologists uit 2018.

Tussentijdse analyse zal worden uitgevoerd nadat 318 ingeschreven proefpersonen zijn bevallen, waarbij de uitkomsten worden geëvalueerd van: 'geen pre-eclampsie', 'preterme pre-eclampsie' en 'term pre-eclampsie'. Indien de resultaten van de eerste tussentijdse analyse geen uitsluitsel geven, wordt de inschrijving voortgezet. Op dat moment werd de inschrijving voortgezet tot 646 proefpersonen die werden afgeleverd met een tweede tussentijdse analyse, of tot inschrijving van 900 proefpersonen die werden afgeleverd voor een derde, definitieve analyse.