Aspirin (ASA) terapie a preeklampsie prevence

Odůvodnění – Rizikové faktory spojené s preeklampsií (brzký a pozdní, ojedinělý porod) zahrnují následující mateřské charakteristiky a klinické faktory (Washington State, 2003-2008; ACOG 2018): věk < 20 let, věk >34 let, Afroamerická rasa, rodinný stav svobodná, první těhotenství, diabetes mellitus, chronická hypertenze, léčba neplodnosti, mužské pohlaví kojenců a vrozené anomálie.

Nízká dávka aspirinu snižuje riziko preeklampsie. Stanovisko výboru ACOG z roku 2018 k „Užívání nízkých dávek aspirinu během těhotenství“ doporučuje použití 81 mg/den aspirinu u pacientů s rizikovými faktory preeklampsie. Bylo však hlášeno, že dávka aspirinu < 100 mg/den zřejmě nesnižuje riziko preeklampsie.

Rolnick et al., zkoumající pacienty s vysokým rizikem předčasné preeklampsie, uvedli 63% snížení relativního rizika u pacientů užívajících aspirin v dávce 150 mg denně oproti placebu. Očekáváme konzervativnější míru snížení relativního rizika o 40 %, z 35 % na 21 %, u pacientů užívajících 162 mg denně.

Populace studie/projektu - Zařadíme těhotné ženy do 28,0 týdne těhotenství přicházející na Regionální porodnickou (OB) kliniku pro prenatální péči, které splňují definici ACOG pro vysoké nebo střední riziko rozvoje preeklampsie během současného těhotenství (subjekty s nízkým rizikem nebudou zahrnuty).

Těmi rizikovými faktory jsou:

Vysoké riziko [ACOG doporučuje nízké dávky aspirinu, pokud má pacient jeden nebo více z těchto vysoce rizikových faktorů.]

1. Preeklampsie v anamnéze, zvláště pokud je doprovázena nepříznivým výsledkem
2. Multifetální těhotenství
3. Chronická hypertenze
4. Diabetes mellitus 1. nebo 2. typu
5. Onemocnění ledvin [>300 mg/24hodinová moč; poměr proteinu a kreatininu > 0,3; 1+ proteinurie; kreatinin >1,2]

6. Autoimunitní onemocnění (například systémový lupus erythematodes, antifosfolipidový syndrom)

   Střední riziko [ACOG doporučuje zvážit nízké dávky aspirinu, pokud má pacient více než jeden z těchto středně rizikových faktorů. Střední rizikové faktory se liší v souvislosti se zvýšeným rizikem preeklampsie.]

7. Nuliparita
8. Obezita (index tělesné hmotnosti vyšší než 30)
9. Preeklampsie v rodinné anamnéze (matka nebo sestra)
10. Sociodemografické charakteristiky (afroamerická rasa, nízký socioekonomický status)
11. Věk 35 let nebo starší

12. Faktory osobní anamnézy (např. nízká porodní hmotnost nebo malá hmotnost vzhledem ke gestačnímu věku, předchozí nepříznivý výsledek těhotenství, více než 10letý interval těhotenství)

    Nízké riziko [ACOG nedoporučuje nízké dávky aspirinu.]

13. Předchozí nekomplikovaný dočasný porod

Design výzkumu – Toto je prospektivní klinická studie s binomickým výsledkem a náhodným přidělením do dvou nezávislých studijních skupin, s poměrem přiřazení 1:1 k 162 mg oproti 81 mg aspirinu doporučeným denně.

Pro náš výpočet velikosti vzorku používáme jednostranný test věrohodnostního poměru chí-kvadrát pro dva podíly, s chybovostí typu I 5 % a sílou 80 %. Detekce 40% snížení relativního rizika prevalence preeklampsie z 15 % na 9 % vyžaduje celkový (N)počet 720 pacientů. Odhadujeme 20% úbytek způsobený příčinami včetně nedodržování předpisů, porodů v jiných nemocnicích a porodů mimo nemocnice; a proto plánuje nábor 900 pacientů (450 pacientů na skupinu).

Pro srovnání poměrů výskytu preeklampsie mezi dvěma přiřazenými skupinami, přiřazenými 162 mg nebo 81 mg aspirinu denně, plánujeme použít pravděpodobnostní poměr chí-kvadrát test nebo Fisherův exaktní test.

Předpokládáme 12měsíční náborové období pro tuto studii. Počet porodů v Krajské zdravotní (ROH) za roky 2017 a 2018 byl 3325 a 3031. Za stejné období však počet pacientů, kterým byla poskytnuta prenatální péče prostřednictvím regionálního zdravotnického ambulantního centra (MedPlex), činil 1564 a 1651. To ukazuje, že přibližně 50 % pacientů rodících na ROH nedostalo prenatální péči prostřednictvím Regional One Health.

Postupy studie/projektu – Prověříme způsobilost tím, že zkontrolujeme seznamy schůzek na klinice, porovnáme důvod návštěvy pacienta s klíčovými slovy označujícími, že jsou pravděpodobnými kandidáty. Subjekty splňující kritéria pro zařazení budou dále vyšetřovány na způsobilost během návštěvy OB kliniky. Ochotným subjektům bude předložen informovaný souhlas, důkladně vysvětlen a bude jim dána příležitost klást otázky.

Subjekty se souhlasem budou náhodně rozděleny a bude jim předepsána denní dávka 81 mg nebo 162 mg aspirinu, která se bude užívat každý večer před spaním. (Viz další popis níže). Lahvičky studijních léků budou vydány v den zápisu. Subjekty budou instruovány, aby pokračovaly v užívání aspirinu podle jejich randomizace až do konce těhotenství.

Subjekty budou randomizovány v po sobě jdoucím pořadí, přičemž jejich základní informace (jméno, datum narození, číslo lékařského záznamu, datum/čas randomizace, číslo randomizace) budou zapsány do hlavního deníku.

Pacienti zařazení do studie podstoupí standardní léčebný ultrazvuk během prvního trimestru. V době souhlasu budou subjekty studie dotázány na jejich ochotu nechat provést dopplerovský ultrazvuk mateřské děložní tepny speciálně pro výzkum. Dopplerovský ultrazvuk mateřské děložní tepny bude vyžadovat další 3 minuty času subjektu. Pokud subjekt souhlasí s účastí v této části studie, inicializuje řádek kladné odpovědi formuláře souhlasu.

Dodatečné informace shromážděné během dopplerovského ultrazvuku mateřské děložní tepny přispějí k souboru znalostí používaných jako prediktory preeklampsie. Tyto informace nebudou použity pro klinický management.

Budeme shromažďovat data z elektronické zdravotní dokumentace (EMR) pacientky az EMR plodu/novorozence pacientky, zřízené v Regionální One Health (klinika a nemocnice). To bude zahrnovat informace týkající se zdravotní historie, aktuální lékařské léčby, léků, těhotenských ultrazvukových skenů, porodu, porodu a informací o porodu.

Shromážděné papírové záznamy budou uchovávány v badatelně v uzamčených podmínkách. Elektronická data budou načtena, vložena a uložena ve studii nazvané REDCap Data File s využitím ochrany heslem pro přístup. V případě potřeby požádáme o vedení a pomoc pracovníky Centra pro biomedicínskou informatiku (CBMI).

Měření výsledku – Naším primárním výsledkem bude výskyt preeklampsie. Preeklampsie bude definována podle doporučení American College of Obstetricians and Gynecologists z roku 2018.

Průběžná analýza bude provedena poté, co porodí 318 zapsaných subjektů, přičemž se vyhodnotí výsledky: „žádná preeklampsie“, „předčasná preeklampsie“ a „termínovaná preeklampsie“. Registrace bude pokračovat, pokud výsledky první průběžné analýzy nebudou průkazné. V té době pokračování v zápisu 646 subjektů dodaných s druhou průběžnou analýzou nebo až do zápisu 900 subjektů dodaných na třetí, závěrečnou analýzu.