Терапия аспирином (АСК) и профилактика преэклампсии

Обоснование. Факторы риска, связанные с преэклампсией (раннее и позднее начало, одноплодные роды), включают следующие материнские характеристики и клинические факторы (штат Вашингтон, 2003–2008; ACOG, 2018): возраст < 20 лет, возраст > 34 лет, Афро-американская раса, семейное положение-холост, первая беременность, сахарный диабет, хроническая гипертензия, лечение бесплодия, младенческий пол мужского пола, врожденные аномалии.

Низкие дозы аспирина снижают риск преэклампсии. В заключении комитета ACOG от 2018 г. «Использование низких доз аспирина во время беременности» рекомендуется использовать 81 мг аспирина в день для пациентов с факторами риска преэклампсии. Однако сообщалось, что доза аспирина < 100 мг/день, по-видимому, не снижает риск преэклампсии.

Rolnick et al., изучая пациентов с высоким риском преждевременной преэклампсии, сообщили о снижении относительного риска на 63% среди пациентов, принимавших аспирин в дозе 150 мг в день, по сравнению с плацебо. Мы ожидаем более консервативный уровень снижения относительного риска на 40%, с 35% до 21%, для пациентов, принимающих 162 мг в день.

Популяция исследования/проекта. Мы будем включать беременных женщин со сроком гестации до 28,0 недель, поступающих в акушерскую клинику Regional One Health для дородового наблюдения, которые соответствуют определению ACOG высокого или умеренного риска развития преэклампсии во время текущей беременности (субъекты с низким риском включаться не будет).

Этими факторами риска являются:

High Rish [ACOG рекомендует низкие дозы аспирина, если у пациента есть один или несколько из этих факторов высокого риска.]

1. Преэклампсия в анамнезе, особенно когда она сопровождалась неблагоприятным исходом
2. Многоплодная беременность
3. Хроническая гипертония
4. Сахарный диабет 1 или 2 типа
5. Заболевание почек [>300 мг/сут мочи; коэффициент белкового креатинина > 0,3; 1+ протеинурия; креатинин >1,2]

6. Аутоиммунное заболевание (например, системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром)

   Умеренный риск [ACOG рекомендует рассмотреть возможность назначения низких доз аспирина, если у пациента имеется более одного из этих факторов умеренного риска. Факторы умеренного риска различаются по своей связи с повышенным риском преэклампсии.]

7. нулевая четность
8. Ожирение (индекс массы тела более 30)
9. Семейный анамнез преэклампсии (мать или сестра)
10. Социально-демографические характеристики (афроамериканская раса, низкий социально-экономический статус)
11. Возраст 35 лет и старше

12. Факторы личного анамнеза (например, низкий вес при рождении или малый вес для гестационного возраста, предшествующий неблагоприятный исход беременности, интервал между беременностями более 10 лет)

    Низкий риск [ACOG не рекомендует низкие дозы аспирина.]

13. Предыдущие несложные досрочные роды

Дизайн исследования. Это проспективное клиническое исследование с биномиальным исходом и случайным распределением в две независимые исследовательские группы с соотношением назначений 1:1 для 162 мг против 81 мг аспирина, рекомендуемого ежедневно.

Для расчета размера нашей выборки мы используем односторонний критерий отношения правдоподобия хи-квадрат для двух пропорций с частотой ошибок типа I, равной 5%, и мощностью 80%. Для выявления 40% снижения относительного риска распространенности доношенной преэклампсии с 15% до 9% требуется общее число (N) 720 пациентов. По нашим оценкам, 20% отсева вызвано такими причинами, как несоблюдение требований, роды в других больницах и внебольничные роды; и поэтому планируется набрать 900 пациентов (по 450 пациентов в группе).

Чтобы сравнить отношения заболеваемости преэклампсией между двумя назначенными группами, назначенными на 162 мг или 81 мг ежедневного аспирина, мы планируем использовать критерий отношения правдоподобия хи-квадрат или точный критерий Фишера.

Мы ожидаем 12-месячный период набора для этого исследования. Количество родов в Regional One Health (ROH) за 2017 и 2018 годы составило 3325 и 3031 соответственно. Однако за тот же период количество пациенток, получающих дородовую помощь в амбулаторном центре Regional One Health (MedPlex), составило 1564 и 1651 соответственно. Это показывает, что примерно 50% пациенток, рожавших в ROH, не получали дородового ухода через Regional One Health.

Процедуры исследования/проекта. Мы проверим соответствие требованиям, просмотрев списки визитов в клинику, сопоставив причину визита пациента с ключевыми словами, указывающими, что они являются вероятными кандидатами. Субъекты, отвечающие критериям включения, будут дополнительно проверены на соответствие требованиям во время их визита в акушерскую клинику. Желающим субъектам будет представлено информированное согласие, подробно объяснено, и им будет предоставлена ​​возможность задать вопросы.

Согласившиеся субъекты будут случайным образом распределены и им будет назначена суточная доза 81 мг или 162 мг аспирина, которую следует принимать каждый вечер перед сном. (См. дополнительное описание ниже). Бутылки с исследуемым препаратом будут выдаваться в день зачисления. Субъекты будут проинструктированы продолжать прием аспирина в соответствии с их рандомизацией до конца беременности.

Субъектов рандомизируют в последовательном порядке, вводя их основную информацию (имя, дату рождения, номер медицинской карты, дату/время рандомизации, номер рандомизации) в основной журнал.

Пациентки, включенные в исследование, будут проходить стандартное ультразвуковое лечение в течение первого триместра. Во время согласия субъектов исследования спросят об их желании пройти допплерографию материнской маточной артерии специально для исследования. Ультразвуковая допплерография материнских маточных артерий потребует дополнительных 3 минут времени субъекта. Если субъект соглашается участвовать в этой части исследования, он ставит инициалы в строке утвердительного ответа формы согласия.

Дополнительная информация, полученная во время допплерографии материнских маточных артерий, дополнит совокупность знаний, используемых в качестве предикторов преэклампсии. Эта информация не будет использоваться для клинического управления.

Мы будем собирать данные из электронной медицинской карты пациента (EMR) и EMR плода/новорожденного пациента, созданных в Regional One Health (клиника и больница). Это будет включать информацию, относящуюся к истории болезни, текущему лечению, лекарствам, ультразвуковому сканированию беременности, родам, родоразрешению и информации о рождении.

Собранные бумажные записи будут храниться в исследовательском офисе под замком. Электронные данные будут извлечены, введены и сохранены в исследовании под названием REDCap Data File с использованием защиты паролем для доступа. Мы будем запрашивать руководство и помощь персонала Центра биомедицинской информатики (CBMI) по мере необходимости.

Показатели исхода. Нашим основным исходом будет возникновение преэклампсии. Преэклампсия будет определяться в соответствии с рекомендациями Американского колледжа акушеров и гинекологов 2018 года.

Промежуточный анализ будет проведен после родов у 318 включенных в исследование субъектов с оценкой результатов: «преэклампсия отсутствует», «преэклампсия преждевременная» и «преэклампсия доношенная». Регистрация будет продолжена, если результаты первого промежуточного анализа неубедительны. В то же время продолжение набора до 646 субъектов, доставленных со вторым промежуточным анализом, или до набора 900 субъектов, доставленных для третьего, окончательного анализа.