Gerandomiseerde studie van orale azacitidine versus placebo-onderhoud bij AML- of MDS-patiënten na allo-SCT (AMADEUS)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥ 16 op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier

2. Patiënten met een diagnose van een van de onderstaande:

   • AML (CR1 of CR2) volgens classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO);
   • Secundaire AML (gedefinieerd als voorgeschiedenis van MDS, eerdere hematologische ziekte of blootstelling aan chemotherapie; CR1 of CR2); of
   • MDS in een gevorderd of hoog risico met een IPSS-R van ≥ 3,5 (intermediair 3,5 of hoger), waaronder chronische myelomonocytaire leukemie (CMML) met een gemiddeld of hoog risico (bijv. CPSS int-2 of hoog risico) (volgens IPSS-R)

   allo-SCT ondergaan met behulp van myeloablatieve conditionering (MAC) of voorbereidende regimes met verminderde intensiteit (RIC), en met ofwel perifeer bloed of beenmerg als de bron van hematopoietische stamcellen.

3. Ten tijde van allo-SCT

   • Geen eerdere allo-SCT; En
   • Niet meer dan 1 antigeen-mismatch op HLA-A-, -B-, -C-, -DRB1- of -DQB1-locus voor verwante of niet-verwante donor; En
   • Geen haplotype- of navelstrengbloeddonor; En
   • Beenmergontploffing <5% voor AML en <10% voor MDS-patiënten
4. In staat om therapie te starten tussen 42 en 84 dagen na allo-SCT

5. Beenmerg na transplantatie

   1. AML-patiënten - aantal blasten ≤ 5% bevestigd binnen 28 dagen voorafgaand aan het starten van de onderzoekstherapie
   2. MDS-patiënten - bevestiging van CR na transplantatie met blastentelling ≤ 5% in het beenmerg

6. Adequate implantatie van neutrofielen en bloedplaatjes binnen 14 dagen voorafgaand aan het starten van de onderzoekstherapie, gedefinieerd als:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L bij twee opeenvolgende tests zonder dagelijks gebruik van myeloïde groeifactor; En
   • Bloedplaatjes ≥ 50 x 10^9/L bij twee opeenvolgende testen zonder bloedplaatjestransfusie binnen 1 week

7. Adequate orgaanfunctie:

   • Serumaspartaataminotransferase (AST) en alaninetransaminase (ALAT) < 4 x bovengrens van normaal (ULN)
   • Serumbilirubine < 2 x ULN. Hogere niveaus zijn acceptabel als deze kunnen worden toegeschreven aan actieve vernietiging van voorlopers van rode bloedcellen (RBC) in het beenmerg (d.w.z. ineffectieve erytropoëse) of het syndroom van Gilbert
   • Serumcreatinine < 2 x ULN
8. Adequate coagulatie (protrombinetijd (PT) ≤ 15 seconden en partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤ 40 seconden)
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van ≤ 2
10. Patiënten met adequaat gecontroleerde GVHD (gedefinieerd als GVHD graad <II met gelijktijdig gebruik van corticosteroïden equivalent aan prednison in een dosis ≤ 0,5 mg/kg) kunnen worden opgenomen

11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (FCBP) mogen deelnemen, mits ze aan de volgende voorwaarden voldoen:

    1. Stem ermee in om ten minste twee effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken (oraal, injecteerbaar of implanteerbaar hormonaal anticonceptiemiddel; afbinden van de eileiders; intra-uterien apparaat; barrière-anticonceptiemiddel met zaaddodend middel; of gesteriliseerde partner) of oefen echte onthouding uit tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis studietherapie en
    2. Een negatieve serumzwangerschapstest hebben (gevoeligheid van ten minste 25 mIU/mL) bij screening; En
    3. Zorg voor een negatieve zwangerschapstest in serum of urine (naar goeddunken van de onderzoeker) (gevoeligheid van ten minste 25 mIU/ml) binnen 72 uur voorafgaand aan het starten van de studietherapie. Dit geldt zelfs als de proefpersoon volledige onthouding van heteroseksueel contact beoefent.
12. Mannelijke patiënten met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten instemmen met het gebruik van ten minste twee door een arts goedgekeurde anticonceptiemethodes gedurende het onderzoek en moeten vermijden een kind te verwekken tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na het onderzoek met de laatste dosis. behandeling
13. Begrijp en onderteken vrijwillig een geïnformeerde toestemming van voorafgaand aan studiegerelateerde beoordelingen of procedures die worden uitgevoerd
14. In staat zijn zich te houden aan het studiebezoekschema (d.w.z. kliniekbezoeken op de onderzoekslocaties zijn verplicht, tenzij anders vermeld voor studiebezoeken) en andere protocolvereisten

Uitsluitingscriteria:

1. Gebruik van een van de volgende middelen na transplantatie en voorafgaand aan het starten van de studietherapie:

   • Elke chemotherapie die wordt gebruikt voor adjuvante therapie
   • Onderzoeksmiddelen/therapieën zonder vergunning gebruikt binnen 28 dagen voorafgaand aan het starten van de studietherapie
   • Azacitidine, decitabine of ander hypomethylerend middel (HMA)
   • Lenalidomide, thalidomide en pomalidomide gebruikt binnen 28 dagen voorafgaand aan het starten van de studietherapie
2. Proefpersonen die een haplo-identieke of navelstrengbloedtransplantatie hebben ondergaan
3. Actieve GVHD graad II of hoger (acute GVHD klinische stadiëring en beoordeling)
4. Gelijktijdig gebruik van corticosteroïd-equivalent van prednison in een dosis > 0,5 mg/kg
5. Bekende actieve virale infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV)
6. Actieve ongecontroleerde systemische schimmel-, bacteriële of virale infectie (gedefinieerd als aanhoudende tekenen/symptomen gerelateerd aan de infectie zonder verbetering ondanks geschikte antibiotica, antivirale therapie en/of andere behandeling)
7. Voorgeschiedenis van inflammatoire darmziekte (bijv. de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa), coeliakie (d.w.z. spruw), eerdere gastrectomie of verwijdering van de bovenste darm, of enige andere gastro-intestinale aandoening of defect die de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen voor onderzoek (IMP's) en/of de proefpersoon predisponeren voor een verhoogd risico op gastro-intestinale toxiciteit voorafgaand aan allo-SCT
8. Idiopathische trombocytopenische purpura (ITP), gedissemineerde intravasculaire coagulatie, hemolytisch-uremisch syndroom, trombotische trombocytopenische purpura (TTP)
9. Geschiedenis van eerdere maligniteiten, behalve: lobulair mammacarcinoom in situ, volledig gereseceerd basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of behandeld cervicaal carcinoom in situ Incidentele histologische bevinding van prostaatkanker (T1a of T1b met behulp van de tumor, knoop, metastase (TNM) klinisch stadiëringssysteem), eerdere MDS, CMML, myeloproliferatieve neoplasmata (MPN) resulterend in secundaire AML. Kanker die ≥ 5 jaar eerder curatief is behandeld, is toegestaan. In opzet curatief behandelde kanker < 5 jaar eerder is niet toegestaan.

10. Significante actieve hartziekte in de afgelopen 6 maanden, waaronder:

    • New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV congestief hartfalen
    • Onstabiele angina pectoris of angina pectoris waarvoor een chirurgische of medische ingreep nodig is; en/of
    • Myocardinfarct
11. Bekende of vermoede overgevoeligheid voor azacitidine of mannitol
12. Zwangere of zogende vrouwtjes
13. Elke significante medische aandoening, laboratoriumafwijking of psychiatrische aandoening waardoor de patiënt niet aan het onderzoek kan deelnemen.
14. Elke aandoening, inclusief de aanwezigheid van laboratoriumafwijkingen, waardoor de patiënt een onaanvaardbaar risico loopt als hij/zij aan het onderzoek zou deelnemen
15. Elke aandoening die het vermogen om gegevens uit het onderzoek te interpreteren in de war brengt