Étude randomisée comparant l'azacitidine orale à l'entretien par placebo chez des patients atteints de LAM ou de SMD après allo-SCT (AMADEUS)

Critère d'intégration:

1. Âge ≥ 16 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé

2. Patients avec un diagnostic de l'un des éléments ci-dessous :

   • LAM (CR1 ou CR2) selon la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) ;
   • LAM secondaire (définie comme des antécédents de SMD, une maladie hématologique antérieure ou une exposition à la chimiothérapie ; CR1 ou CR2) ; ou
   • SMD avancé ou à haut risque avec un IPSS-R ≥ 3,5 (intermédiaire 3,5 ou plus), y compris la leucémie myélomonocytaire chronique (CMML) à risque intermédiaire ou élevé (par ex. CPSS int-2 ou risque élevé) (selon IPSS-R)

   subissant une allo-SCT utilisant des schémas préparatifs de conditionnement myéloablatif (MAC) ou de conditionnement à intensité réduite (RIC), et avec du sang périphérique ou de la moelle osseuse comme source de cellules souches hématopoïétiques.

3. A l'heure de l'allo-SCT

   • Pas d'allo-SCT préalable ; et
   • Pas plus d'un mésappariement d'antigène au locus HLA-A, -B, -C, -DRB1 ou -DQB1 pour un donneur apparenté ou non apparenté ; et
   • Aucun haplotype ou donneur de sang de cordon ; et
   • Explosion médullaire < 5 % pour la LAM et < 10 % pour les patients atteints de SMD
4. Capable de commencer le traitement entre 42 et 84 jours après allo-SCT

5. Moelle osseuse post-transplantation

   1. Patients atteints de LAM - nombre de blastes ≤ 5 % confirmés dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude
   2. Patients atteints de SMD - confirmation de RC post-transplantation avec nombre de blastes ≤ 5 % dans la moelle osseuse

6. Greffe adéquate de neutrophiles et de plaquettes dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude, définie comme :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L sur deux tests consécutifs sans utilisation quotidienne de facteur de croissance myéloïde ; et
   • Plaquette ≥ 50 x 10 ^ 9 / L sur deux tests consécutifs sans transfusion de plaquettes en 1 semaine

7. Fonction organique adéquate :

   • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine transaminase (ALT) sériques < 4 x limite supérieure de la normale (LSN)
   • Bilirubine sérique < 2 x LSN. Des niveaux plus élevés sont acceptables s'ils peuvent être attribués à la destruction active des précurseurs des globules rouges (RBC) dans la moelle osseuse (c'est-à-dire une érythropoïèse inefficace) ou au syndrome de Gilbert
   • Créatinine sérique < 2 x LSN
8. Coagulation adéquate (temps de prothrombine (TP) ≤ 15 secondes et temps de thromboplastine partielle (PTT) ≤ 40 secondes)
9. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
10. Les patients avec une GVHD contrôlée de manière adéquate (définie comme une GVHD de grade <II avec utilisation concomitante de corticostéroïdes équivalents à la prednisone à une dose ≤ 0,5 mg/kg) peuvent être inclus

11. Les femmes en âge de procréer (FCBP) peuvent participer, à condition qu'elles remplissent les conditions suivantes :

    1. Accepter d'utiliser au moins deux méthodes contraceptives efficaces (contraceptif hormonal oral, injectable ou implantable ; ligature des trompes ; dispositif intra-utérin ; contraceptif barrière avec spermicide ; ou partenaire vasectomisé) ou pratiquer une véritable abstinence tout au long de l'étude, et pendant 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude et
    2. Avoir un test de grossesse sérique négatif (sensibilité d'au moins 25 mUI/mL) lors du dépistage ; et
    3. Avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (à la discrétion de l'investigateur) (sensibilité d'au moins 25 mUI/mL) dans les 72 heures précédant le début du traitement à l'étude. Ceci s'applique même si le sujet pratique l'abstinence complète de tout contact hétérosexuel.
12. Les patients de sexe masculin avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent accepter l'utilisation d'au moins deux méthodes contraceptives approuvées par un médecin tout au long de l'étude et doivent éviter de concevoir un enfant au cours de l'étude et pendant les 3 mois suivant la dernière dose d'étude thérapie
13. Comprendre et signer volontairement un consentement éclairé avant toute évaluation ou procédure liée à l'étude en cours
14. Capable de respecter le calendrier des visites d'étude (c'est-à-dire que les visites cliniques sur les sites d'étude sont obligatoires, sauf indication contraire pour les visites d'étude) et d'autres exigences du protocole

Critère d'exclusion:

1. Utilisation de l'un des éléments suivants après la transplantation et avant le début du traitement à l'étude :

   • Toute chimiothérapie utilisée pour le traitement adjuvant
   • Agents/thérapies expérimentaux non autorisés utilisés dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude
   • Azacitidine, décitabine ou autre agent hypométhylant (HMA)
   • Lénalidomide, thalidomide et pomalidomide utilisés dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude
2. Sujets ayant subi une greffe haplo-identique ou de sang de cordon
3. GVHD actif de grade II ou supérieur (stadification et classement cliniques de la GVHD aiguë)
4. Utilisation concomitante de corticoïdes équivalent à la prednisone à une dose > 0,5 mg/kg
5. Infection virale active connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC)
6. Infection fongique, bactérienne ou virale systémique active non contrôlée (définie comme des signes/symptômes continus liés à l'infection sans amélioration malgré des antibiotiques appropriés, une thérapie antivirale et/ou un autre traitement)
7. Antécédents de maladie intestinale inflammatoire (par exemple, la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse), la maladie cœliaque (c. les médicaments expérimentaux (IMP) et/ou prédisposent le sujet à un risque accru de toxicité gastro-intestinale avant allo-SCT
8. Purpura thrombocytopénique idiopathique (PTI), coagulation intravasculaire disséminée, syndrome hémolytique et urémique, purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT)
9. Antécédents de tumeurs malignes, sauf : carcinome lobulaire du sein in situ, carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau entièrement réséqué ou carcinome cervical in situ traité, découverte histologique fortuite de cancer de la prostate (T1a ou T1b en utilisant la tumeur, le ganglion, la métastase (TNM) système de stadification clinique), antécédents de SMD, LMMC, néoplasmes myéloprolifératifs (MPN) entraînant une LAM secondaire. Un cancer traité avec une intention curative ≥ 5 ans auparavant sera autorisé. Le cancer traité avec une intention curative < 5 ans auparavant ne sera pas autorisé.

10. Maladie cardiaque active importante au cours des 6 derniers mois, y compris :

    • Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA)
    • Angor instable ou angor nécessitant une intervention chirurgicale ou médicale ; et/ou
    • Infarctus du myocarde
11. Hypersensibilité connue ou suspectée à l'azacitidine ou au mannitol
12. Femelles gestantes ou allaitantes
13. Toute condition médicale importante, anomalie de laboratoire ou maladie psychiatrique qui empêcherait le patient de participer à l'étude.
14. Toute condition, y compris la présence d'anomalies de laboratoire, qui expose le patient à un risque inacceptable s'il devait participer à l'étude
15. Toute condition qui perturbe la capacité d'interpréter les données de l'étude