Studio randomizzato sull'azacitidina orale rispetto al mantenimento con placebo in pazienti con LMA o MDS dopo Allo-SCT (AMADEUS)

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 16 anni al momento della firma del modulo di consenso informato

2. Pazienti con una diagnosi di uno dei seguenti:

   • AML (CR1 o CR2) secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS);
   • AML secondaria (definita come precedente storia di MDS, malattia ematologica antecedente o esposizione a chemioterapia; CR1 o CR2); O
   • SMD a rischio avanzato o alto con un IPSS-R ≥3,5 (intermedio 3,5 o superiore) inclusa la leucemia mielomonocitica cronica a rischio intermedio o alto (CMML) (ad es. CPSS int-2 o ad alto rischio) (secondo IPSS-R)

   sottoposti a allo-SCT utilizzando regimi preparativi di condizionamento mieloablativo (MAC) o condizionamento a intensità ridotta (RIC) e con sangue periferico o midollo osseo come fonte di cellule staminali ematopoietiche.

3. Al momento dell'allo-SCT

   • Nessun precedente allo-SCT; E
   • Non più di 1 mancata corrispondenza dell'antigene nel locus HLA-A, -B, -C, -DRB1 o -DQB1 per donatore correlato o non correlato; E
   • Nessun aplotipo o donatore di sangue cordonale; E
   • Blast del midollo osseo <5% per AML e <10% per pazienti affetti da MDS
4. In grado di iniziare la terapia tra 42 e 84 giorni dopo l'allo-SCT

5. Midollo osseo post-trapianto

   1. Pazienti con LMA - conta dei blasti ≤ 5% confermata entro 28 giorni prima dell'inizio della terapia in studio
   2. Pazienti affetti da sindrome mielodisplastica - conferma di CR post-trapianto con conta dei blasti ≤ 5% nel midollo osseo

6. Adeguato attecchimento di neutrofili e piastrine entro 14 giorni prima dell'inizio della terapia in studio definito come:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L in due test consecutivi senza uso quotidiano del fattore di crescita mieloide; E
   • Piastrine ≥ 50 x 10^9/L in due test consecutivi senza trasfusione di piastrine entro 1 settimana

7. Adeguata funzione degli organi:

   • Aspartato aminotransferasi sierica (AST) e alanina transaminasi (ALT) < 4 volte il limite superiore della norma (ULN)
   • Bilirubina sierica < 2 x ULN. Livelli più elevati sono accettabili se questi possono essere attribuiti alla distruzione attiva dei precursori dei globuli rossi (RBC) all'interno del midollo osseo (cioè, eritropoiesi inefficace) o alla sindrome di Gilbert
   • Creatinina sierica < 2 x ULN
8. Coagulazione adeguata (tempo di protrombina (PT) ≤ 15 secondi e tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 40 secondi)
9. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
10. Possono essere inclusi pazienti con GVHD adeguatamente controllata (definita come GVHD di grado <II con uso concomitante di corticosteroidi equivalenti a prednisone a una dose ≤ 0,5 mg/kg)

11. Le donne in età fertile (FCBP) possono partecipare, a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:

    1. Accettare di utilizzare almeno due metodi contraccettivi efficaci (contraccettivo ormonale orale, iniettabile o impiantabile; legatura delle tube; dispositivo intrauterino; contraccettivo di barriera con spermicida; o partner vasectomizzato) o praticare una vera astinenza durante lo studio e per 6 mesi dopo il ultima dose della terapia in studio e
    2. Avere un test di gravidanza su siero negativo (sensibilità di almeno 25 mIU/mL) allo screening; E
    3. Avere un test di gravidanza negativo su siero o urina (a discrezione dello sperimentatore) (sensibilità di almeno 25 mIU/mL) entro 72 ore prima dell'inizio della terapia in studio. Questo vale anche se il soggetto pratica la completa astinenza dal contatto eterosessuale.
12. I pazienti di sesso maschile con una partner femminile in età fertile devono accettare l'uso di almeno due metodi contraccettivi approvati dal medico durante il corso dello studio e devono evitare di procreare durante il corso dello studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose studio terapia
13. Comprendere e firmare volontariamente un consenso informato prima che venga condotta qualsiasi valutazione o procedura correlata allo studio
14. In grado di aderire al programma delle visite di studio (ovvero, le visite cliniche presso i siti di studio sono obbligatorie, se non diversamente specificato per le visite di studio) e altri requisiti del protocollo

Criteri di esclusione:

1. Uso di uno qualsiasi dei seguenti dopo il trapianto e prima di iniziare la terapia in studio:

   • Qualsiasi chemioterapia utilizzata per la terapia adiuvante
   • Agenti/terapie sperimentali senza licenza utilizzati entro 28 giorni prima dell'inizio della terapia in studio
   • Azacitidina, decitabina o altro agente ipometilante (HMA)
   • Lenalidomide, talidomide e pomalidomide utilizzate entro 28 giorni prima dell'inizio della terapia in studio
2. Soggetti che hanno subito un trapianto di sangue aploidentico o cordonale
3. GVHD attiva di grado II o superiore (stadiazione e classificazione clinica della GVHD acuta)
4. Uso concomitante di corticosteroidi equivalenti al prednisone a una dose > 0,5 mg/kg
5. Infezione virale attiva nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV)
6. Infezione fungina, batterica o virale sistemica attiva incontrollata (definita come segni/sintomi in corso correlati all'infezione senza miglioramento nonostante antibiotici appropriati, terapia antivirale e/o altro trattamento)
7. Storia di malattia infiammatoria intestinale (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa), malattia celiaca (es. sprue), precedente gastrectomia o rimozione dell'intestino superiore o qualsiasi altro disturbo o difetto gastrointestinale che possa interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione di i medicinali sperimentali (IMP) e/o predispongono il soggetto a un aumentato rischio di tossicità gastrointestinale prima dell'allo-SCT
8. Porpora trombocitopenica idiopatica (ITP), coagulazione intravascolare disseminata, sindrome emolitico-uremica, porpora trombotica trombocitopenica (TTP)
9. Anamnesi di tumori maligni pregressi, eccetto: carcinoma mammario lobulare in situ, carcinoma a cellule basali o a cellule squamose completamente resecato della pelle o carcinoma cervicale trattato in situ, reperto istologico accidentale di carcinoma della prostata (T1a o T1b utilizzando il tumore, linfonodo, metastasi (TNM) sistema di stadiazione clinica), MDS pregressa, CMML, neoplasie mieloproliferative (MPN) con conseguente LMA secondaria. Sarà consentito il cancro trattato con intento curativo ≥ 5 anni prima. Il cancro trattato con intento curativo <5 anni prima non sarà consentito.

10. Cardiopatia attiva significativa nei 6 mesi precedenti, tra cui:

    • Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA).
    • Angina instabile o angina che richiede un intervento chirurgico o medico; e/o
    • Infarto miocardico
11. Ipersensibilità nota o sospetta all'azacitidina o al mannitolo
12. Donne in gravidanza o in allattamento
13. Qualsiasi condizione medica significativa, anomalia di laboratorio o malattia psichiatrica che impedirebbe al paziente di partecipare allo studio.
14. Qualsiasi condizione inclusa la presenza di anomalie di laboratorio, che espone il paziente a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio
15. Qualsiasi condizione che confonde la capacità di interpretare i dati dello studio