Estudio aleatorizado de azacitidina oral versus mantenimiento con placebo en pacientes con AML o SMD después de Allo-SCT (AMADEUS)

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 16 años al momento de firmar el consentimiento informado

2. Pacientes con un diagnóstico de cualquiera de los siguientes:

   • AML (CR1 o CR2) según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS);
   • LMA secundaria (definida como antecedentes de SMD, antecedente de enfermedad hematológica o exposición a quimioterapia; CR1 o CR2); o
   • SMD de riesgo alto o avanzado con un IPSS-R de ≥3,5 (intermedio 3,5 o superior), incluida la leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) de riesgo intermedio o alto (p. CPSS int-2 o alto riesgo) (según IPSS-R)

   someterse a alo-SCT utilizando regímenes preparatorios de acondicionamiento mieloablativo (MAC) o de acondicionamiento de intensidad reducida (RIC), y con sangre periférica o médula ósea como fuente de células madre hematopoyéticas.

3. En el momento de alo-SCT

   • Sin alo-SCT previo; y
   • No más de 1 incompatibilidad de antígeno en el locus HLA-A, -B, -C, -DRB1 o -DQB1 para un donante emparentado o no emparentado; y
   • Sin haplotipo ni donante de sangre de cordón; y
   • Explosión de médula ósea <5% para AML y <10% para pacientes con SMD
4. Capaz de comenzar la terapia entre 42 a 84 días después de allo-SCT

5. Médula ósea postrasplante

   1. Pacientes con LMA: recuento de blastos ≤ 5 % confirmado dentro de los 28 días anteriores al inicio de la terapia del estudio
   2. Pacientes con SMD: confirmación de RC posterior al trasplante con recuento de blastos ≤ 5 % en la médula ósea

6. Injerto adecuado de neutrófilos y plaquetas en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio definido como:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 x 10^9/L en dos pruebas consecutivas sin uso diario del factor de crecimiento mieloide; y
   • Plaquetas ≥ 50 x 10^9/L en dos pruebas consecutivas sin transfusión de plaquetas en 1 semana

7. Función adecuada del órgano:

   • Aspartato aminotransferasa sérica (AST) y alanina transaminasa (ALT) <4 veces el límite superior normal (ULN)
   • Bilirrubina sérica < 2 x LSN. Los niveles más altos son aceptables si se pueden atribuir a la destrucción activa de precursores de glóbulos rojos (RBC) dentro de la médula ósea (es decir, eritropoyesis ineficaz) o al síndrome de Gilbert.
   • Creatinina sérica < 2 x LSN
8. Coagulación adecuada (Tiempo de protrombina (PT) ≤ 15 segundos y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 40 segundos)
9. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤ 2
10. Se pueden incluir pacientes con EICH adecuadamente controlada (definida como EICH de grado <II con el uso concomitante de corticosteroides equivalentes a prednisona en una dosis ≤ 0,5 mg/kg).

11. Podrán participar mujeres en edad fértil (FCBP), siempre que cumplan las siguientes condiciones:

    1. Aceptar usar al menos dos métodos anticonceptivos efectivos (anticonceptivo hormonal oral, inyectable o implantable; ligadura de trompas; dispositivo intrauterino; anticonceptivo de barrera con espermicida; o pareja vasectomizada) o practicar la verdadera abstinencia durante todo el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis de la terapia del estudio y
    2. Tener una prueba de embarazo en suero negativa (sensibilidad de al menos 25 mIU/mL) en la selección; y
    3. Tener una prueba de embarazo negativa en suero u orina (a discreción del investigador) (sensibilidad de al menos 25 mIU/mL) dentro de las 72 horas anteriores al inicio de la terapia del estudio. Esto se aplica incluso si el sujeto practica la abstinencia total del contacto heterosexual.
12. Los pacientes varones con una pareja femenina en edad fértil deben aceptar el uso de al menos dos métodos anticonceptivos aprobados por un médico durante el transcurso del estudio y deben evitar engendrar un hijo durante el transcurso del estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del estudio. terapia
13. Comprender y firmar voluntariamente un consentimiento informado previo a la realización de cualquier evaluación o procedimiento relacionado con el estudio
14. Capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio (es decir, las visitas a la clínica en los sitios del estudio son obligatorias, a menos que se indique lo contrario para las visitas del estudio) y otros requisitos del protocolo

Criterio de exclusión:

1. Uso de cualquiera de los siguientes después del trasplante y antes de comenzar la terapia del estudio:

   • Cualquier quimioterapia utilizada para la terapia adyuvante
   • Agentes/terapias en investigación sin licencia utilizados dentro de los 28 días anteriores al inicio de la terapia del estudio
   • Azacitidina, decitabina u otro agente hipometilante (HMA)
   • Lenalidomida, talidomida y pomalidomida utilizadas dentro de los 28 días anteriores al inicio de la terapia del estudio
2. Sujetos que se han sometido a un trasplante haploidéntico o de sangre de cordón
3. EICH activa de grado II o superior (clasificación y estadificación clínica de la EICH aguda)
4. Uso concomitante de corticosteroides equivalentes a prednisona a una dosis > 0,5 mg/kg
5. Infección viral activa conocida con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC)
6. Infección fúngica, bacteriana o viral sistémica no controlada activa (definida como signos/síntomas continuos relacionados con la infección que no mejoran a pesar de los antibióticos apropiados, terapia antiviral u otro tratamiento)
7. Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), enfermedad celíaca (es decir, sprue), gastrectomía previa o extirpación del intestino superior, o cualquier otro trastorno o defecto gastrointestinal que pueda interferir con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de los medicamentos en investigación (IMP) y/o predisponer al sujeto a un mayor riesgo de toxicidad gastrointestinal antes del alo-SCT
8. Púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), coagulación intravascular diseminada, síndrome urémico hemolítico, púrpura trombocitopénica trombótica (PTT)
9. Antecedentes de neoplasias malignas previas, excepto: carcinoma lobulillar de mama in situ, carcinoma de células basales o de células escamosas de piel completamente resecado o carcinoma de cuello uterino in situ tratado, hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata (T1a o T1b usando el tumor, ganglio, metástasis (TNM) sistema de estadificación clínica), MDS previo, CMML, neoplasias mieloproliferativas (MPN) que resultaron en AML secundaria. Se permitirá el cáncer tratado con intención curativa ≥ 5 años antes. No se permitirá cáncer tratado con intención curativa < 5 años antes.

10. Enfermedad cardíaca activa significativa en los 6 meses anteriores, que incluye:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA)
    • angina inestable o angina que requiere intervención quirúrgica o médica; y/o
    • Infarto de miocardio
11. Hipersensibilidad conocida o sospechada a azacitidina o manitol
12. Hembras gestantes o lactantes
13. Cualquier condición médica significativa, anomalía de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que impida que el paciente participe en el estudio.
14. Cualquier condición, incluida la presencia de anomalías de laboratorio, que coloque al paciente en un riesgo inaceptable si participara en el estudio.
15. Cualquier condición que confunda la capacidad de interpretar los datos del estudio.