Randomiseret undersøgelse af oral azacitidin vs placebo-vedligeholdelse hos AML- eller MDS-patienter efter Allo-SCT (AMADEUS)

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 16 på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring

2. Patienter med en diagnose af en af ​​nedenstående:

   • AML (CR1 eller CR2) i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassifikation;
   • Sekundær AML (defineret som tidligere historie med MDS, forudgående hæmatologisk sygdom eller eksponering for kemoterapi; CR1 eller CR2); eller
   • Avanceret eller højrisiko MDS med en IPSS-R på ≥3,5 (mellem 3,5 eller højere) inklusive mellemliggende eller højrisiko kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML) (f.eks. CPSS int-2 eller høj risiko) (i henhold til IPSS-R)

   gennemgår allo-SCT ved hjælp af myeloablativ konditionering (MAC) eller præparative regimer med reduceret intensitet (RIC), og med enten perifert blod eller knoglemarv som kilde til hæmatopoietiske stamceller.

3. På tidspunktet for allo-SCT

   • Ingen forudgående allo-SCT; og
   • Ikke mere end 1 antigen-mismatch ved HLA-A-, -B-, -C-, -DRB1- eller -DQB1-locus for enten beslægtet eller ikke-beslægtet donor; og
   • Ingen haplotype eller navlestrengsbloddonor; og
   • Knoglemarvsblast <5 % for AML og <10 % for MDS-patienter
4. I stand til at påbegynde behandling mellem 42 og 84 dage efter allo-SCT

5. Post-transplantation knoglemarv

   1. AML-patienter - blastantal ≤ 5 % bekræftet inden for 28 dage før start af studiebehandling
   2. MDS-patienter - bekræftelse af CR efter transplantation med blastantal ≤ 5 % i knoglemarv

6. Tilstrækkelig neutrofil- og blodpladeindplantning inden for 14 dage før start af studieterapi defineret som:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L ved to på hinanden følgende test uden daglig brug af myeloid vækstfaktor; og
   • Blodplade ≥ 50 x 10^9/L ved to på hinanden følgende test uden blodpladetransfusion inden for 1 uge

7. Tilstrækkelig organfunktion:

   • Serumaspartataminotransferase (AST) og alanintransaminase (ALT) < 4 x øvre normalgrænse (ULN)
   • Serum bilirubin < 2 x ULN. Højere niveauer er acceptable, hvis disse kan tilskrives destruktion af aktive røde blodlegemer (RBC) precursor i knoglemarven (dvs. ineffektiv erytropoiese) eller Gilberts syndrom
   • Serum kreatinin < 2 x ULN
8. Tilstrækkelig koagulation (protrombintid (PT) ≤ 15 sekunder og delvis tromboplastintid (PTT) ≤ 40 sekunder)
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på ≤ 2
10. Patienter med tilstrækkeligt kontrolleret GVHD (defineret som GVHD grad <II med samtidig brug af kortikosteroider svarende til prednison i en dosis ≤ 0,5 mg/kg) kan inkluderes

11. Kvinder i den fødedygtige alder (FCBP) kan deltage, forudsat at de opfylder følgende betingelser:

    1. Accepter at bruge mindst to effektive svangerskabsforebyggende metoder (oral, injicerbar eller implanterbar hormonal svangerskabsforebyggelse; tubal ligering; intra-uterin anordning; barriere-prævention med spermicid; eller vasektomieret partner) eller praktiser ægte afholdenhed gennem hele undersøgelsen og i 6 måneder efter sidste dosis studieterapi og
    2. Få en negativ serumgraviditetstest (følsomhed på mindst 25 mIU/ml) ved screening; og
    3. Få en negativ serum- eller urin-graviditetstest (efterforskerens skøn) (følsomhed på mindst 25 mIU/ml) inden for 72 timer før start af studiebehandling. Dette gælder, selvom faget praktiserer fuldstændig afholdenhed fra heteroseksuel kontakt.
12. Mandlige patienter med en kvindelig partner i den fødedygtige alder skal acceptere brugen af ​​mindst to lægegodkendte præventionsmetoder i løbet af undersøgelsen og bør undgå at blive far til et barn i løbet af undersøgelsen og i 3 måneder efter den sidste dosis undersøgelse terapi
13. Forstå og frivilligt underskrive et informeret samtykke fra før eventuelle undersøgelsesrelaterede vurderinger eller procedurer udføres
14. I stand til at overholde tidsplanen for studiebesøg (dvs. klinikbesøg på undersøgelsesstederne er obligatoriske, medmindre andet er angivet for studiebesøg) og andre protokolkrav

Ekskluderingskriterier:

1. Brug af et eller flere af følgende efter transplantation og før start af studieterapi:

   • Enhver kemoterapi, der anvendes til adjuverende terapi
   • Ulicenserede forsøgsmidler/terapier, der anvendes inden for 28 dage før start af studieterapi
   • Azacitidin, decitabin eller andet hypomethylerende middel (HMA)
   • Lenalidomid, thalidomid og pomalidomid brugt inden for 28 dage før start af studiebehandling
2. Personer, der har gennemgået en haploidentisk eller navlestrengsblodtransplantation
3. Aktiv GVHD grad II eller højere (akut GVHD klinisk stadieinddeling og klassificering)
4. Samtidig brug af kortikosteroider svarende til prednison i en dosis > 0,5 mg/kg
5. Kendt aktiv virusinfektion med Human Immundefekt Virus (HIV), Hepatitis B Virus (HBV) eller Hepatitis C Virus (HCV)
6. Aktiv ukontrolleret systemisk svampe-, bakteriel eller viral infektion (defineret som vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen uden forbedring på trods af passende antibiotika, antiviral terapi og/eller anden behandling)
7. Anamnese med inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa), cøliaki (dvs. sprue), tidligere gastrectomi eller fjernelse af øvre tarm, eller enhver anden GI lidelse eller defekt, der kan interferere med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af forsøgslægemidlerne (IMP'er) og/eller disponerer forsøgspersonen for en øget risiko for gastrointestinal toksicitet før allo-SCT
8. Idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP), dissemineret intravaskulær koagulation, hæmolytisk uremisk syndrom, trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP)
9. Anamnese med tidligere maligniteter, undtagen: lobulært brystcarcinom in situ, fuldt resekeret basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden eller behandlet cervikal carcinom in situ, Tilfældigt histologisk fund af prostatacancer (T1a eller T1b ved hjælp af tumor, knude, metastase (TNM) klinisk stadiesystem), tidligere MDS, CMML, myeloproliferative neoplasmer (MPN), hvilket resulterer i sekundær AML. Kræft behandlet med helbredende hensigt ≥ 5 år tidligere vil være tilladt. Kræft behandlet med helbredende hensigt < 5 år tidligere vil ikke være tilladt.

10. Betydelig aktiv hjertesygdom inden for de foregående 6 måneder, herunder:

    • New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt
    • Ustabil angina eller angina, der kræver kirurgisk eller medicinsk intervention; og/eller
    • Myokardieinfarkt
11. Kendt eller mistænkt overfølsomhed over for azacitidin eller mannitol
12. Drægtige eller ammende hunner
13. Enhver væsentlig medicinsk tilstand, laboratorieabnormitet eller psykiatrisk sygdom, der ville forhindre patienten i at deltage i undersøgelsen.
14. Enhver tilstand, herunder tilstedeværelsen af ​​laboratorieabnormiteter, som sætter patienten i uacceptabel risiko, hvis han/hun skulle deltage i undersøgelsen
15. Enhver tilstand, der forstyrrer evnen til at fortolke data fra undersøgelsen