Randomizowane badanie leczenia podtrzymującego doustną azacytydyną w porównaniu z placebo u pacjentów z AML lub MDS po Allo-SCT (AMADEUS)

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥ 16 lat w chwili podpisania formularza świadomej zgody

2. Pacjenci z rozpoznaniem któregokolwiek z poniższych:

   • AML (CR1 lub CR2) zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO);
   • Wtórna AML (zdefiniowana jako MDS w wywiadzie, poprzedzająca choroba hematologiczna lub ekspozycja na chemioterapię; CR1 lub CR2); Lub
   • Zaawansowana lub wysokiego ryzyka MDS z IPSS-R ≥3,5 (pośredni 3,5 lub wyższy), w tym pośredniego lub wysokiego ryzyka przewlekłej białaczki mielomonocytowej (CMML) (np. CPSS int-2 lub wysokie ryzyko) (zgodnie z IPSS-R)

   poddawanych allo-SCT przy użyciu preparatów kondycjonowania mieloablacyjnego (MAC) lub kondycjonowania o zmniejszonej intensywności (RIC), z krwią obwodową lub szpikiem kostnym jako źródłem hematopoetycznych komórek macierzystych.

3. W czasie allo-SCT

   • Brak wcześniejszego allo-SCT; I
   • Nie więcej niż 1 niezgodność antygenu w locus HLA-A, -B, -C, -DRB1 lub -DQB1 dla spokrewnionego lub niespokrewnionego dawcy; I
   • Brak haplotypu lub dawcy krwi pępowinowej; I
   • Blast szpiku kostnego <5% dla pacjentów z AML i <10% dla pacjentów z MDS
4. Możliwość rozpoczęcia terapii od 42 do 84 dni po allo-SCT

5. Szpik kostny po przeszczepie

   1. Pacjenci z AML – liczba blastów ≤ 5% potwierdzona w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem badanej terapii
   2. Pacjenci z MDS – potwierdzenie CR po przeszczepie z liczbą blastów ≤ 5% w szpiku kostnym

6. Odpowiednie wszczepienie neutrofili i płytek krwi w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem badanej terapii zdefiniowane jako:

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l w dwóch kolejnych badaniach bez codziennego stosowania szpikowego czynnika wzrostu; I
   • Płytki krwi ≥ 50 x 10^9/l w dwóch kolejnych badaniach bez transfuzji płytek krwi w ciągu 1 tygodnia

7. Odpowiednia funkcja narządów:

   • Aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i transaminazy alaninowej (ALT) w surowicy < 4 x górna granica normy (GGN)
   • Stężenie bilirubiny w surowicy < 2 x GGN. Wyższe poziomy są dopuszczalne, jeśli można je przypisać zniszczeniu prekursorów aktywnych czerwonych krwinek (RBC) w szpiku kostnym (tj. Nieskutecznej erytropoezie) lub zespołowi Gilberta
   • Kreatynina w surowicy < 2 x GGN
8. Odpowiednia koagulacja (Czas protrombinowy (PT) ≤ 15 sekund i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≤ 40 sekund)
9. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
10. Pacjenci z odpowiednio kontrolowaną GVHD (zdefiniowaną jako GVHD stopnia <II przy jednoczesnym stosowaniu kortykosteroidów równoważnych prednizonowi w dawce ≤ 0,5 mg/kg mc.) mogą zostać włączeni do badania

11. Kobiety w wieku rozrodczym (FCBP) mogą wziąć udział, jeśli spełniają następujące warunki:

    1. Zgodzić się na stosowanie co najmniej dwóch skutecznych metod antykoncepcji (doustne, wstrzykiwane lub wszczepiane hormonalne środki antykoncepcyjne, podwiązanie jajowodów, wkładka wewnątrzmaciczna, barierowa antykoncepcja ze środkiem plemnikobójczym lub partnerka po wazektomii) lub praktykować prawdziwą abstynencję przez cały okres badania i przez 6 miesięcy po zakończeniu badania. ostatnią dawkę badanej terapii i
    2. mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (czułość co najmniej 25 mIU/ml) podczas badania przesiewowego; I
    3. Uzyskać ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (decyzja badacza) (czułość co najmniej 25 mIU/ml) w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem badanej terapii. Ma to zastosowanie nawet wtedy, gdy podmiot praktykuje całkowitą abstynencję od kontaktów heteroseksualnych.
12. Pacjenci płci męskiej, których partnerka może zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na stosowanie co najmniej dwóch metod antykoncepcji zatwierdzonych przez lekarza w trakcie trwania badania i powinni unikać ojcostwa w trakcie badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki terapia
13. Zrozumieć i dobrowolnie podpisać świadomą zgodę przed przeprowadzeniem jakichkolwiek ocen lub procedur związanych z badaniem
14. Zdolność do przestrzegania harmonogramu wizyt studyjnych (tj. wizyty w klinikach w ośrodkach badawczych są obowiązkowe, o ile nie zaznaczono inaczej w przypadku wizyt studyjnych) i innych wymagań protokołu

Kryteria wyłączenia:

1. Stosowanie któregokolwiek z poniższych po przeszczepie i przed rozpoczęciem badanej terapii:

   • Każda chemioterapia stosowana w leczeniu uzupełniającym
   • Nielicencjonowane badane środki/terapie zastosowane w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem badanej terapii
   • Azacytydyna, decytabina lub inny środek hipometylujący (HMA)
   • Lenalidomid, talidomid i pomalidomid stosowane w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem badanej terapii
2. Pacjenci, którzy przeszli haploidentyczny lub przeszczep krwi pępowinowej
3. Aktywna GVHD stopnia II lub wyższego (ocena stopnia zaawansowania i klasyfikacji ostrej GVHD)
4. Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów równoważnych prednizonowi w dawce > 0,5 mg/kg mc
5. Znana czynna infekcja wirusowa ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV)
6. Aktywna, niekontrolowana ogólnoustrojowa infekcja grzybicza, bakteryjna lub wirusowa (zdefiniowana jako utrzymujące się objawy przedmiotowe/podmiotowe związane z infekcją bez poprawy pomimo odpowiednich antybiotyków, terapii przeciwwirusowej i/lub innego leczenia)
7. Choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego), celiakia (np. sprue) w wywiadzie, przebyta resekcja żołądka lub usunięcie górnego odcinka jelita lub jakiekolwiek inne zaburzenie lub defekt przewodu pokarmowego, który może zakłócać wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie badane produkty lecznicze (IMP) i/lub predysponują pacjenta do zwiększonego ryzyka toksyczności żołądkowo-jelitowej przed allo-SCT
8. Idiopatyczna plamica małopłytkowa (ITP), rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, zespół hemolityczno-mocznicowy, zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP)
9. Historia wcześniejszych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem: raka zrazikowego piersi in situ, całkowicie wyciętego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub leczonego raka szyjki macicy in situ, przypadkowego stwierdzenia histologicznego raka gruczołu krokowego (T1a lub T1b przy użyciu guza, węzła, przerzutów (TNM) system oceny stopnia zaawansowania klinicznego), wcześniejsze MDS, CMML, nowotwory mieloproliferacyjne (MPN) skutkujące wtórną AML. Nowotwór leczony z zamiarem wyleczenia ≥ 5 lat wcześniej będzie dozwolony. Rak leczony z zamiarem wyleczenia < 5 lat wcześniej nie będzie dozwolony.

10. Istotna czynna choroba serca w ciągu ostatnich 6 miesięcy, w tym:

    • Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA).
    • Niestabilna dławica piersiowa lub dusznica bolesna wymagająca interwencji chirurgicznej lub medycznej; i/lub
    • Zawał mięśnia sercowego
11. Znana lub podejrzewana nadwrażliwość na azacytydynę lub mannitol
12. Samice w ciąży lub karmiące
13. Wszelkie istotne schorzenia, nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych lub choroby psychiczne, które uniemożliwiają pacjentowi udział w badaniu.
14. Każdy stan, w tym obecność nieprawidłowości laboratoryjnych, który naraża pacjenta na niedopuszczalne ryzyko, jeśli miałby uczestniczyć w badaniu
15. Każdy stan, który utrudnia interpretację danych z badania