Рандомизированное исследование перорального азацитидина по сравнению с поддерживающей плацебо у пациентов с ОМЛ или МДС после алло-ТСК (AMADEUS)

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 16 лет на момент подписания формы информированного согласия

2. Пациенты с любым из следующих диагнозов:

   • ОМЛ (CR1 или CR2) по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ);
   • Вторичный ОМЛ (определяемый как МДС в анамнезе, предшествующее гематологическое заболевание или воздействие химиотерапии; CR1 или CR2); или
   • МДС поздней стадии или высокого риска с IPSS-R ≥3,5 (промежуточный 3,5 или выше), включая хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) промежуточного или высокого риска (например, CPSS int-2 или высокий риск) (согласно IPSS-R)

   подвергающихся алло-СКТ с использованием миелоаблативного кондиционирования (MAC) или подготовительных режимов пониженной интенсивности (RIC), а также с периферической кровью или костным мозгом в качестве источника гемопоэтических стволовых клеток.

3. Во время алло-СКТ

   • Нет предшествующей алло-СКТ; и
   • Не более 1 несовпадения антигена в локусе HLA-A, -B, -C, -DRB1 или -DQB1 для родственного или неродственного донора; и
   • Нет донора гаплотипа или пуповинной крови; и
   • Взрыв костного мозга <5% для ОМЛ и <10% для пациентов с МДС
4. Возможность начать терапию через 42-84 дня после алло-СКТ

5. Посттрансплантационный костный мозг

   1. Пациенты с ОМЛ - количество бластов ≤ 5%, подтвержденное в течение 28 дней до начала исследуемой терапии
   2. Пациенты с МДС - подтверждение ПР после трансплантации с количеством бластов ≤ 5% в костном мозге

6. Адекватное приживление нейтрофилов и тромбоцитов в течение 14 дней до начала исследуемой терапии определяется как:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,0 x 10^9/л при двух последовательных тестах без ежедневного применения миелоидного фактора роста; и
   • Тромбоциты ≥ 50 x 10 ^ 9 / л при двух последовательных исследованиях без переливания тромбоцитов в течение 1 недели

7. Адекватная функция органов:

   • Уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинтрансаминазы (АЛТ) в сыворотке крови < 4 x верхняя граница нормы (ВГН)
   • Билирубин сыворотки < 2 x ULN. Более высокие уровни допустимы, если они могут быть связаны с разрушением активных предшественников эритроцитов (эритроцитов) в костном мозге (т. е. с неэффективным эритропоэзом) или синдромом Жильбера.
   • Креатинин сыворотки < 2 x ULN
8. Адекватная коагуляция (протромбиновое время (PT) ≤ 15 секунд и частичное тромбопластиновое время (PTT) ≤ 40 секунд)
9. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2
10. Могут быть включены пациенты с адекватно контролируемой РТПХ (определяемой как РТПХ <II степени с одновременным применением кортикостероидов, эквивалентных преднизолону в дозе ≤ 0,5 мг/кг).

11. Женщины детородного возраста (FCBP) могут участвовать при соблюдении следующих условий:

    1. Согласитесь использовать по крайней мере два эффективных метода контрацепции (пероральные, инъекционные или имплантируемые гормональные контрацептивы, перевязку маточных труб, внутриматочную спираль, барьерную контрацепцию со спермицидом или вазэктомию партнера) или практиковать истинное воздержание на протяжении всего исследования и в течение 6 месяцев после исследования. последнюю дозу исследуемой терапии и
    2. иметь отрицательный сывороточный тест на беременность (чувствительность не менее 25 мМЕ/мл) при скрининге; и
    3. иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (на усмотрение исследователя) (чувствительность не менее 25 мМЕ/мл) в течение 72 часов до начала исследуемой терапии. Это применимо, даже если субъект практикует полное воздержание от гетеросексуальных контактов.
12. Пациенты мужского пола с партнершей детородного возраста должны согласиться на использование как минимум двух одобренных врачом методов контрацепции на протяжении всего исследования и должны избегать зачатия ребенка в ходе исследования и в течение 3 месяцев после исследования последней дозы. терапия
13. Понимать и добровольно подписывать информированное согласие до проведения любых оценок или процедур, связанных с исследованием.
14. Способен соблюдать график учебных посещений (т. е. посещения клиник в исследовательских центрах являются обязательными, если не указано иное для учебных посещений) и другие требования протокола

Критерий исключения:

1. Использование любого из следующего после трансплантации и до начала исследуемой терапии:

   • Любая химиотерапия, используемая для адъювантной терапии
   • Нелицензированные исследуемые агенты/терапия, использованные в течение 28 дней до начала исследуемой терапии
   • Азацитидин, децитабин или другой гипометилирующий агент (ГМА)
   • Леналидомид, талидомид и помалидомид применялись в течение 28 дней до начала исследуемой терапии.
2. Субъекты, перенесшие гаплоидентичную трансплантацию или трансплантацию пуповинной крови
3. Активная РТПХ II степени или выше (клиническая стадия и классификация острой РТПХ)
4. Одновременное применение кортикостероидов, эквивалентных преднизолону, в дозе > 0,5 мг/кг.
5. Известная активная вирусная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС)
6. Активная неконтролируемая системная грибковая, бактериальная или вирусная инфекция (определяемая как продолжающиеся признаки/симптомы, связанные с инфекцией, без улучшения, несмотря на соответствующие антибиотики, противовирусную терапию и/или другое лечение)
7. Воспалительные заболевания кишечника в анамнезе (например, болезнь Крона, язвенный колит), глютеновая болезнь (т. исследуемые лекарственные средства (ИЛП) и/или предрасполагают субъекта к повышенному риску желудочно-кишечной токсичности перед алло-ТСК
8. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)
9. Злокачественные новообразования в анамнезе, за исключением: лобулярной карциномы молочной железы in situ, полностью резецированной базально-клеточной или плоскоклеточной карциномы кожи или леченной карциномы шейки матки in situ, случайных гистологических находок рака предстательной железы (T1a или T1b с использованием опухоли, узла, метастаза (TNM)). клиническая система стадирования), перенесенный МДС, ХММЛ, миелопролиферативные новообразования (МПН), приводящие к вторичному ОМЛ. Допускается рак, леченный с лечебной целью ≥ 5 лет назад. Рак, леченный с лечебной целью менее 5 лет назад, не допускается.

10. Значительное активное сердечное заболевание в течение предшествующих 6 месяцев, в том числе:

    • Застойная сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
    • Нестабильная стенокардия или стенокардия, требующая хирургического или медикаментозного вмешательства; и/или
    • Инфаркт миокарда
11. Известная или предполагаемая гиперчувствительность к азацитидину или манниту.
12. Беременные или кормящие самки
13. Любое серьезное заболевание, отклонения в лабораторных показателях или психическое заболевание, препятствующие участию пациента в исследовании.
14. Любое состояние, включая наличие лабораторных отклонений, которое подвергает пациента неприемлемому риску, если он/она будет участвовать в исследовании.
15. Любое состояние, которое мешает способности интерпретировать данные исследования