Randomisierte Studie zur Erhaltungstherapie mit oralem Azacitidin vs. Placebo bei AML- oder MDS-Patienten nach Allo-SCT (AMADEUS)

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 16 zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung

2. Patienten mit einer der folgenden Diagnosen:

   • AML (CR1 oder CR2) gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO);
   • Sekundäre AML (definiert als MDS in der Vorgeschichte, vorangegangene hämatologische Erkrankung oder Exposition gegenüber Chemotherapie; CR1 oder CR2); oder
   • MDS mit fortgeschrittenem oder hohem Risiko mit einem IPSS-R von ≥ 3,5 (intermediär 3,5 oder höher), einschließlich chronischer myelomonozytärer Leukämie (CMML) mit mittlerem oder hohem Risiko (z. CPSS int-2 oder hohes Risiko) (gemäß IPSS-R)

   sich einer allo-SCT mit myeloablativer Konditionierung (MAC) oder Konditionierung mit reduzierter Intensität (RIC) und mit entweder peripherem Blut oder Knochenmark als Quelle der hämatopoetischen Stammzellen unterziehen.

3. Zum Zeitpunkt der allo-SCT

   • Keine vorherige allo-SCT; Und
   • Nicht mehr als 1 Antigen-Fehlpaarung am HLA-A-, -B-, -C-, -DRB1- oder -DQB1-Locus für einen verwandten oder nicht verwandten Spender; Und
   • Kein Haplotyp oder Nabelschnurblutspender; Und
   • Knochenmarksexplosion < 5 % bei AML- und < 10 % bei MDS-Patienten
4. Kann die Therapie zwischen 42 und 84 Tagen nach allo-SCT beginnen

5. Knochenmark nach der Transplantation

   1. AML-Patienten – Blastenzahl ≤ 5 % innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studientherapie bestätigt
   2. MDS-Patienten – Bestätigung einer CR nach der Transplantation mit einer Blastenzahl von ≤ 5 % im Knochenmark

6. Angemessene Anreicherung von Neutrophilen und Blutplättchen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studientherapie, definiert als:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l bei zwei aufeinanderfolgenden Tests ohne tägliche Anwendung von myeloidem Wachstumsfaktor; Und
   • Thrombozyten ≥ 50 x 10^9/l bei zwei aufeinanderfolgenden Tests ohne Thrombozytentransfusion innerhalb von 1 Woche

7. Ausreichende Organfunktion:

   • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) im Serum < 4 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • Serumbilirubin < 2 x ULN. Höhere Konzentrationen sind akzeptabel, wenn diese auf die Zerstörung aktiver Erythrozyten (RBC)-Vorläufer im Knochenmark (d. h. ineffektive Erythropoese) oder auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen sind
   • Serumkreatinin < 2 x ULN
8. Ausreichende Gerinnung (Prothrombinzeit (PT) ≤ 15 Sekunden und partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 40 Sekunden)
9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 2
10. Patienten mit ausreichend kontrollierter GVHD (definiert als GVHD Grad <II bei gleichzeitiger Anwendung von Kortikosteroiden, die Prednison in einer Dosis von ≤ 0,5 mg/kg entsprechen) können eingeschlossen werden

11. Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) können teilnehmen, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

    1. Stimmen Sie zu, mindestens zwei wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden (orale, injizierbare oder implantierbare hormonelle Verhütungsmittel; Tubenligatur; Intrauterinpessar; Barriere-Verhütungsmittel mit Spermizid; oder Vasektomie-Partner) oder echte Abstinenz während der gesamten Studie und für 6 Monate nach dem letzte Dosis der Studientherapie und
    2. Einen negativen Serum-Schwangerschaftstest (Sensitivität von mindestens 25 mIU/ml) beim Screening haben; Und
    3. Haben Sie innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studientherapie einen negativen Schwangerschaftstest (Empfindlichkeit von mindestens 25 mIU/ml) im Serum oder Urin (Ermessen des Prüfers). Dies gilt auch dann, wenn die betroffene Person völlige Abstinenz gegenüber heterosexuellen Kontakten praktiziert.
12. Männliche Patienten mit einer gebärfähigen Partnerin müssen der Anwendung von mindestens zwei ärztlich zugelassenen Verhütungsmethoden während des gesamten Studienverlaufs zustimmen und sollten es vermeiden, während des Studienverlaufs und für 3 Monate nach der letzten Dosisstudie ein Kind zu zeugen Therapie
13. Verstehen und unterschreiben Sie freiwillig eine Einverständniserklärung, bevor studienbezogene Bewertungen oder Verfahren durchgeführt werden
14. Kann den Studienbesuchsplan (d. h. Klinikbesuche an den Studienzentren sind obligatorisch, sofern nicht anders für Studienbesuche angegeben) und andere Protokollanforderungen einhalten

Ausschlusskriterien:

1. Verwendung eines der folgenden Mittel nach der Transplantation und vor Beginn der Studientherapie:

   • Jede Chemotherapie, die zur adjuvanten Therapie verwendet wird
   • Nicht zugelassene Prüfsubstanzen/Therapien, die innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studientherapie verwendet wurden
   • Azacitidin, Decitabin oder andere Hypomethylierungsmittel (HMA)
   • Anwendung von Lenalidomid, Thalidomid und Pomalidomid innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studientherapie
2. Probanden, die sich einer haploidentischen oder Nabelschnurbluttransplantation unterzogen haben
3. Aktive GVHD Grad II oder höher (akute GVHD Clinical Staging and Grading)
4. Gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden, die Prednison entsprechen, in einer Dosis > 0,5 mg/kg
5. Bekannte aktive Virusinfektion mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV), Hepatitis B Virus (HBV) oder Hepatitis C Virus (HCV)
6. Aktive unkontrollierte systemische Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektion (definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion ohne Besserung trotz geeigneter Antibiotika, antiviraler Therapie und/oder anderer Behandlung)
7. Vorgeschichte einer entzündlichen Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), Zöliakie (z. B. Sprue), vorheriger Gastrektomie oder Entfernung des oberen Darms oder einer anderen GI-Erkrankung oder eines Defekts, die die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von beeinträchtigen kann der Prüfpräparate (IMPs) und/oder prädisponieren den Patienten für ein erhöhtes Risiko einer gastrointestinalen Toxizität vor allo-SCT
8. Idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP), disseminierte intravaskuläre Gerinnung, hämolytisch-urämisches Syndrom, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)
9. Vorgeschichte von Malignomen, außer: lobuläres Mammakarzinom in situ, vollständig reseziertes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder behandeltes Zervixkarzinom in situ, Histologischer Zufallsbefund von Prostatakrebs (T1a oder T1b unter Verwendung des Tumors, Knotens, Metastasen (TNM) klinisches Staging-System), frühere MDS, CMML, myeloproliferative Neoplasien (MPN), die zu einer sekundären AML führen. Krebs, der vor ≥ 5 Jahren mit kurativer Absicht behandelt wurde, ist zulässig. Krebs, der vor weniger als 5 Jahren mit kurativer Absicht behandelt wurde, ist nicht zulässig.

10. Signifikante aktive Herzerkrankung innerhalb der letzten 6 Monate, einschließlich:

    • dekompensierte Herzinsuffizienz Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
    • Instabile Angina oder Angina, die einen chirurgischen oder medizinischen Eingriff erfordert; und/oder
    • Herzinfarkt
11. Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Azacitidin oder Mannitol
12. Schwangere oder stillende Frauen
13. Jede signifikante Erkrankung, Laboranomalie oder psychiatrische Erkrankung, die den Patienten an der Teilnahme an der Studie hindern würde.
14. Jeder Zustand, einschließlich des Vorhandenseins von Laboranomalien, der den Patienten einem inakzeptablen Risiko aussetzt, wenn er/sie an der Studie teilnehmen würde
15. Jeder Zustand, der die Fähigkeit beeinträchtigt, Daten aus der Studie zu interpretieren